Klinik Haberler

Avustralya’da bulunan Queensland üniversitesi’ndeki araştırmacılarla yönetilen iki geniş kapsamlı çalışma endometriozisin genetik temelleri hakkında yeni bilgiler sunmuştur.

Araştırmalardan biri “Meta-analizler endometriozisle ilişkili hormon metabolizmasında anahtar görevi üstlenen genlerde beş yeni bölge tanımlamıştır” başlığıyla Nature Communications dergisinde yayınlanmıştır.

17,045 endometriozis hastası ve 191,596 kontrol grubundan oluşan genom çaplı ilişkilendirme çalışmalarına (GWAS) dayanmaktadır.

Bu tür çalışmalar hastalıkların temelindeki genetik sorunları ortaya çıkarmak için yapılan yeni yaklaşımlardır. Sağlıklı insanlara göre hastalığın göründüğü kişilerde daha sık rastlanan küçük varyasyonlar (farklılıklar) için kişinin genomu veya tüm set DNA’sı araştırılır.

Analizler sonucunda araştırmacılar endometriozis gelişmesi riski ile yakından ilişkili beş yeni gen unsuru tanımlamıştır.

Basın açıklamasında bulunan Queensland üniversitesi Moleküler Biyoloji Departmanı’ndan Profesör Grant Montgomery “Bu genler endometriozisin gelişmesi için tek başlarına karar mekanizması olmasalar da, hastalığa neden olan etkenleri anlamak için riski arttıran bu genleri tanımlamak önemlidir” demiştir. Profesör Montgomery, bu çalışmada deneyimli araştırmacılardan birisidir.

“Biliyoruz ki genetik faktörler bir kadının endometriozis hastalığına yakalanmasında %50 etkilidir” ancak “hastalığa neden olan tek gen mutasyonu değildir, kişinin riskini kademeli olarak çeşitli genetik varyasyonlar arttırmaktadır.”

Scientific Reports’ta bir başka çalışma, “Avrupa soyundan gelen 9.000 endometriozis hastası ve 150.000 kontrol grubunda potansiyel protein-niteleyen varyantların analizi” başlığı ile yayınlanmıştır.

Bir örnekteki tüm genetik bilgi yerinde protein kodlayan dizilimlere odaklanan ekzom dizisi stratejisine dayalı analiz sonuçlarını içermektedir. Araştırmacılar daha keskin bu strateji ile genom çağlı ilişkilendirme çalışmalarında atlanan gen varyasyonlarını saptamayı hedeflemişlerdir.

Araştırmacılar Avrupa kökenli 9,004 endometriozis hastası ve 150,021 kontrol grubunun bilgilerini analiz etmişlerdir. Bilgiler 6 hasta kayıt sisteminden elde edilmiştir: QIMR-Australia, LEUVEN-Belgium, NHS2-USA, BioVU-USA, WGHS-USA, and iPSYCH-Denmark.

Sonuç olarak araştırmacılar CUBN gen bölgesindeki mutasyon ile diğer iki gen CIITA ve PARP4  arasında önemli ilişki saptamışlardır. Ancak sonuçları doğrulayacak analiz elde etmekte başarılı olunamamıştır.

Başka bir doğrulama yaklaşımı olarak araştırmacılar daha önce endometriozis ile ilişkili olabileceği nitelendirilmiş gen sekanslarını gözden geçirdiler. Endometriozisle ilişki potansiyeli gösterebilecek tek genin GREB1 olduğu görüldü. Araştırmacılar GREB1 geni ile endometriozis arasında bağlantı olabilecek bir protein kodlayan dizilim bulamamıştır.

Araştırmacılar bu sonuçların demografik özelliklerden etkilenmiş olabileceğini belirttiler. Endometriozis ile ilişkili gen çalışıldığında en başta hem Avrupa hem Japon kökenli hastalar araştırılmış, ikinci araştırmada sadece Avrupa kökenli hastalar çalışmaya dahil edilmiştir.

Araştırmacılar diğer etnik kökenlerin ve endometriozis hastalığına yakalanma riski yüksek olan kadınların dahil olduğu daha fazla araştırılma yapılması gerektiğini belirtti.

“Endometriozisin laparoskopik ameliyatlar dışında tanı konulabilmesi ya da hastalığı tedavi etmek için yeni tedavi seçenekleri için henüz önümüzde uzun bir yol olsa da bu hedefe ulaşmak için çok önemli ilerlemelerde bulunmaktayız” diye belirtmektedir Prof.Montgomery.

Kaynak Site: http://www.endonews.com
Çeviren: Dr. Göknur TOPÇU

Progesteron rezistansı endometriozise sebep olabilir

Bozulmuş progesteron etki yolağı, endometriozis gelişmesinin mekanizmalarından biri olabilir; bu nedenle, progesteron etkisizliğinin giderilmesine yönelik terapiler endometriozis tedavisi ve önlenmesi için umut vericidir.

önemli noktalar

Altı çizilecek noktalar:

• Endometriozisli kadınlarda progesteron yanıtı bozulmuştur.
• Progesteron bozukluğunun tam mekanizması bilinmemekle birlikte, progesteron reseptörlerinin genetik ve epigenetik düzenlenmesi, inflamasyon ve çevresel faktörlerle ilişkilendirilmiştir.
  • Progesteron yanıtının yetersiz oluş mekanizmasını anlamak, endometriozis için gelecekte yeni tedavilerin geliştirilmesini sağlayacaktır.

Önemi:

• Endometriyum (rahim duvarı) dokusundaki progesteron yolağındaki iletim bozukluğunun, endometriozis gelişiminde rol oynadığına inanılmaktadır. Progesteron direncini / bozulmuş sinyal iletimini anlamak, endometriozisi önleme ve yönetmeye yönelik etkili tedavi stratejilerinin geliştirilmesini sağlayacaktır.

Burada Yapılan Ne?

• Bu yazı, endometrioziste progesteron direncini destekleyen kanıtları özetlemekte ve endometriozis belirtilerini hafifletmek için endometriyal dokuda progesteron etkinliğini düzeltmek için olası stratejileri tartışmaktadır.

Kilit Noktalar:

• Tam mekanizma bilinmemekle birlikte endometrioziste progesteron direnci bilinmektedir.
• Endometrioziste progesteron direncinin nedenleri; konjenital, genetik, epigenetik ve bunların yanı sıra inflamasyon, retrograd mesntrüasyon ve dioksin gibi çevresel toksinlerdir.
• Progesteron direncinin hafifletilmesi için sentetik progestinlerin kullanımı ve alttaki hücresel ve moleküler mekanizmaları hedef alarak progesteron yanıtını arttıran diğer yaklaşımlar için birçok strateji önerilmektedir.

Özet

Progesteron, yumurtalıkların korpus luteumu tarafından üretilen bir steroid hormondur. Endometriyumdaki anormal progesteron sinyal yolağı (yani, progesteron direnci), ötopik ve ektopik endometriyum implantlarının oluşmasında rol oynar. Progesteron sinyal iletiminde bozukluklar için bazı teoriler ortaya konmuştur: (1) maternal ve neonatal dönemden kaynaklanan, konjenital – yeni doğan progesteron direncinin ergenlik döneminde devam edebileceği anlamına gelir; (2) inflamasyon – progesteron etkisi, endometriumdaki inflamasyonu azaltmak için çok önemlidir; (3) retrograd menstrüasyon – peritoneal inflamasyona sebep olarak; (4) genetik – progesteron reseptör geninde bulunan birçok polimorfizm (genetik varyasyon) progesteron direncinin genetik nedeni olarak ortaya çıkmaktadır; (5) epigenetik modifikasyonlar ve mikro RNA’lar – progesteron direncine yol açan bazı kritik genlerin düzenlenmesine katkıda bulunabilir; (6) dioksin – progesteron direncine sebep olduğundan şüphelenilen bir çevresel toksin; ve (7) endometriyumda progesteronun etkisine aracılık eden retinoid direnci – diyetten türeyen lipidler.

Sebep olursa olsun, progesteron sinyal iletiminin bozulması endometriozisli kadınlarda etkili olmayan hormonal tedaviye neden olur. Arızalı progesteron etkisini düzeltmek için bazı terapötik stratejiler; dienogest veya hormonlu rahimiçi araçları gibi sentetik progestinlerin kullanılmasını içerir. Bununla birlikte, endometrioziste progesterona yanıtı arttırmak için yapılan bu müdahaleler kısıtlı fayda sağlamaktadır. Progesteron direncinin altında yatan hücresel ve moleküler temelin anlaşılması, endometriozisi önlemek ve tedavi etmek için yeni terapötik ajanların tanımlanmasına ve bu yenilikçi tedavilere verilen yanıtı saptamak için biyolojik belirteçlerin bulunmasına yol açabilir.

Kaynak Site: http://www.endonews.com
Çeviren: Dr. Ezgi DARICI

Vurgu

• IL-6 adı verilen bir sitokin, endometriozis gelişiminde rol oynuyor olabilir.

önemi

• Bu sitokinin uyarı yolağını hedeflemenin gelecekte endometriozisi önleme ya da tedavi etmede potansiyeli olabilir.

Ne Yapıldı?

• Araştırmacılar endometriozisi olan ve olmayan kadınların peritoneal (karın zarı) sıvılarındaki makrofaj, interlökin-6 ve hem çözünür hem membrana bağlı formlarında interlökin-6 reseptörü düzeylerini analiz etmişlerdir.

Anahtar Sonuçlar

• Endometriozisi olan tüm hastaların peritoneal sıvılarında aktive edilmiş makrofaj, interlökin-6 ve membrana bağlı interlökin-6 reseptör (alıcı) düzeyleri yükselmiştir.

• çözünür interlökin-6 reseptör düzeyi, endometriozisi olan kadınların peritoneal sıvılarında orta ve ağır düzeyde yükselmiştir.

• Orta ve ağır düzeyde endometriozisi olan kadınların kanlarında membrana bağlı interlökin-6 reseptörü düzeyi azalmıştır.

çalışmanın Kısıtlamaları

• çalışmada yalnızca 47 endometriozisi olan kadın yer almıştır.

• çalışma, sonucunun doğrulanması için başka bir merkezde yinelenmelidir.

                 öZET

“Medical Science Monitor” isimli dergide çinli bilim insanları tarafından yayınlanan bir çalışmaya göre, vücut tarafından üretilen ve inflamasyon (iltihap) mekanizmasında yer aldığı bilinen interlökin-6 adlı kimyasal madde, endometriozis gelişimine katkıda bulunuyor gibi görünüyor.  

Daha önce yapılan araştırmalar, endometriozisli kadınların peritoneal sıvılarında (karın duvarı ve pelvik boşluğu örten yüzey dokularını kayganlaştıran sıvı) ve interlökin-6 konsantrasyonlarının yükseldiğini göstermiştir. Fakat, yükselmiş interlökin-6 düzeyinin hastalığını gelişimine direkt katkı mı gösterdiği ya da yalnızca hastalığın bir sonucu mu olduğu belli değildi.

Mevcut çalışma, endometriozis gelişiminde interlökin-6 ve reseptörünün (interlökin-6’nın aktivitesini göstermek için bağlandığı protein) potansiyel rolünü değerlendiriyor. çin’deki Zheijang üniversitesi’nde Dr.RuiJin Wu öncülüğündeki araştırma ekibi endometriozisi olan 47 ve olmayan 22 kadını inceledi. Endometriozisi olan kadınlar iki gruba ayrıldı: İlk grupta evre 1 ile 2 endometriozisli kadınlar (minimal ya da hafif düzeyde hastalık, 19 kadın) ve evre 3 ile 4 endometriozisli kadınlar (orta ya da ağır düzeyde hastalık, 28 kadın). 

Ekip, interlökin-6, reseptörü ve interlökin-6 salınımında baskın bağışıklık hücresi olan makrofaj düzeylerini ölçmek için periton sıvılarını test etmiştir. İnterlökin-6 reseptörü iki formda incelenmiştir: membrana-bağlı form ve çözünür form. 

Araştırmacılar, endometriozisi olan tüm kadınlarda kontrol grubuna göre daha fazla makrofaj aktivasyonu, daha yüksek interlökin-6 ve membrana-bağlı interlökin-6 reseptörü düzeyi olduğunu buldular. Fakat, reseptörün çözünür formu yalnızca orta ve ağır düzeyde endometriozisi olan kadınlarda daha yüksekti. İlginç bir şekilde, bu kadınların kanlarında daha düşük membrana-bağlı interlökin-6 reseptörü düzeyleri vardı, bu da periton sıvısında bulunan membrana-bağlı interlökin-6 reseptörlerinin kanlarındaki membrana-bağlı formlarından köken aldığını ortaya koyuyordu.

Zaten daha önceden, interlökin-6’nın yüzeyindeki reseptörü kullanıp makrofajları uyararak daha fazla interlökin-6 ve haptoglobin isimli molekülü salınmasına sebep olduğu biliniyordu.

Haptoglobin, makrofajların periton boşluğundaki endometriyal (rahimi döşeyen) hücreler dahil olmak üzere diğer hücreleri yutma ve öldürme yeteneklerini bloke ederek immün (bağışıklık) takip fonksiyonlarını engellemektedir. Dahası, interlökin-6 reseptörünün çözünür formu interlökin-6 yararlanımını artırmakta ve makrofajların immün takip aktivitesinde daha derin bir düşüşe neden olmaktadır.

Sonuçları bu bağlamda değerlendirerek, araştırmacılar periton sıvısında interlökin-6 ve çözünür reseptör formundaki artışın endometriozis gelişimine katkıda bulunduğu sonucuna vardılar.

Kaynak Site: https://www.endonews.com/interleukin-6-involved-in-the-development-of-endometriosis
Çeviren: Mehmet Serhat Yıldırım

Özellikleri:

Manyetik Rezonans Görüntüleme (MR), iki boyutlu ultrasonografiye (2D US) kıyasla intestinal derin infiltran endometriozisi saptamak için daha iyi bir yöntem gibi gözükmektedir.

Önemi:

Bu bulgu, derin infiltran endometriozisten şüphelenildiğinde klinisyenlere hangi tanı yöntemini kullanmalarına karar vermesine yardımcı olabilir.

Anahtar sonuçlar:

66 hastanın 56’sı (% 84.8) 2D US kullanarak intestinal derin infiltran endometriozis tanısı aldı. Bu sayı, 3D US’lu 66 hastadan 59’u (%89.4) ve MR’lu 66 hastadan 61’idir (%92.4).

Diğer anatomik bölgelerde derin infiltran endometriozisin saptanmasında tanısal yöntemler arasında istatistiksel olarak anlamlı fark yoktu.

Anteriorda toplam 12 kadında derin infiltran endometriozis vardı. 3D US bunları üçünde doğru olarak tanımlarken 3D US beş kadın ve MR altı kadını tanımladı; bu da istatistiksel olarak anlamlı değildi.

Araştırmanın kısıtlılıkları:

Bu, sonuçların genelleştirilmesi mümkün olmayan tek merkezli bir çalışmadır.

Kadınlar farklı cerrahlar tarafından ameliyat edilmiştir, bu da ön yargıya neden olabilir.

Ameliyat cerrahi bulguları ile karşılaştırıldığında görüntüleme sonuçları, burada gerçekte patoloji doğru karşılaştırma için altın standarttır.

Özet

Manyetik rezonans görüntüleme (MR), iki boyutlu ultrasonografiye (2D US) kıyasla barsakta derin infiltran endometriozisi tanımlamada daha iyi bir yöntem gibi görünmektedir. Bununla birlikte, diğer anatomik bölgelerde derin infiltran endometriozis için bu durum aynı gözükmemektedir.

“Journal of Ultrasound in Medicine” dergisinde yayınlanan çalışmanın yazarları, “Sonuçlarımız, derin infiltran endometriozisin yeri için 2D US ile MR arasında istatistiksel olarak önemli bir fark olduğunu öne sürüyor” dedi.

Bu bulgu, klinisyenlere hangi yöntemi endometriozis teşhisi için kullanacağına karar vermelerinde yardımcı olur ve etkilenen tüm alanların tanımlanmasını sağlayabilir.

Doğru 2D ve 3D ultrasonun MR ile kıyaslanabilirliğini saptamak için İtalya’daki Azienda Ospedaliero Universitaria di Cagliari’de Dr. Luca Saba liderliğindeki ekip, 159 endometriozis şüphesinden dolayı ameliyat olan kadın üzerinde prospektif (ileriye dönük) bir çalışma yürüttü. Kadınların hiçbiri ameliyat sırasında menopozal dönemde değildi.

Tüm kadınlarda üç tanı yöntemi de uyguladı ve doktorlar üç farklı alanda endometriozis varlığına baktılar.

Sonuçlar, 2D US’un 66 hastanın 56’sında (% 84.8) intestinal derin infiltran endometriozisi tanımlayabileceğini, 3D US’nin ise 59 hastada (% 89.4) ve MR’ın 61 hastada (% 92.4) bulabileceğini gösterdi. Araştırmacılar, endometriozisi tanımlama becerisi açısından 2D US ve MR arasında istatistiksel olarak önemli bir fark olduğunu hesapladılar.

Araştırmacılar aynı zamanda diğer alanlarda da üç yöntemi de kullanarak derin infiltran endometriozisi tespit ettiler ancak bu sefer kullanılan farklı teknikler arasında anlamlı bir farklılık bulunmadığını ve üç yöntemin hepsini kullanarak mükemmel sonuçlar elde edildiğini buldular.

Kaynak Site: http://www.endonews.com
Çeviren: Dr. Işıl AYHAN

Özet:

İnvazif (girişimsel) olmayan biyobelirteç tabanlı bir test, endometriozis için tanı gecikmesinin kısalmasına yardımcı olabilir.
En çok incelenen biyobelirteç kaynakları periferik kan ve endometriumdur (rahim içini döşeyen tabaka). Endometriozis biyobelirteçlerinin keşfi çoğu zaman hipoteze dayalıdır, yani hastalık patogenezindeki rollerine göre bir veya birkaç biyobelirteç araştırıldığında keşfedilir. Alternatif olarak, “omics” teknolojileri kullanılarak bir hipotez oluşturma yaklaşımı izlenmiştir. Endometriozis için çeşitli biyobelirteçler araştırılmış, ancak klinik kullanım için herhangi bir biyobelirteç onaylanmamıştır. Endometriozis biyobelirteç alanında birçok zorluk vardır. Gelecekte, toplama ve raporlama yöntemleri, yüksek oranda güçlendirilmiş çalışmalar için büyük ölçekli uluslararası işbirliğine olanak sağlamalıdır.

Endometriotik lezyonların histolojik doğrulamayla laparoskopik (kapalı operasyon ile) görüntülenmesi endometriozis tanısı için altın standarttır. Ancak, bu tanı prosedürü, laparoskopiye ve hastalık/ semptomların değişkenliğine bağlı olarak, semptomların başlangıcından itibaren 8-10 yıla kadar büyük bir gecikmeye sahip olabilir.

Transvajinal ultrason gibi başka bir yöntem de derin nodüller ve overyan endometriotik kistlerin tanımlanması için yararlıdır, fakat klinisyene bağlıdır ve yüzeyel peritoneal lezyonların saptanması için sınırlı doğruluktadır. Bu nedenle, yüksek oranda doğruluğu olan invazif olmayan bir biyobelirteç, endometriozis tanısında çekici bir alandır.

Gelişim ve Rejenerasyon Organ Sistemleri Bölümünden (Leuven, Belçika) D’Hooghe  ve arkadaşları yakın zamanda endometriozis tanısı için yeni biyobelirteçler ve bu belirteçlerin klinik pratiğe getirilmesindeki zorluklar hakkında bir genel bakış açısı sağlamak için  “Best Practice & Research Clinical Obstetrics and Gynaecology” adlı dergide bir derleme makalesi yayınladı.

Periferik kan analizi, minimal invazif bir prosedürle elde edilebildiği için yararlı bir biyobelirteç kaynağıydı.
Çalışılan periferik kandaki bazı biyobelirteçler arasında sitokinler ve inflamatuar, oksidatif stres, immün/otoimmün ve ağrı ile ilgili belirteçler bulunmaktadır.

Daha önce çalışılan sitokinler ve inflamatuar proteinler, (i) peritoneal inflamasyonun bir göstergesi olan CA-125 idi, ancak diğer jinekolojik hastalıklarda yükseldiği için daha düşük özgüllüğe sahipti; (ii) bir pro-enflamatuar sitokin olan IL-6 endometriozis serumunda düşük düzeyde tespit edildiği için sorun olmuştu; (iii) inhibitör sitokin olan IL-35, infertilite (kısırlık) veya benign yumurtalık tümörleri ile karşılaştırıldığında endometrioma (çikolata kisti) hastalarında daha yüksek elde edildi; (iv) YKL-40, enflamatuar protein, infertil olanlara  göre endometriozisli kadınlarda anlamlı olarak daha yüksektir; (v) dolaşımdaki hücre kaynaklı mikropartiküller evre 3-4 derin infiltratif endometrioziste yüksekti; (vi) tümör nekroz faktörü reseptörü I (sTNFR-I) ve sTNFR-II, tüm evre endometriozisli kadınlarda belirgin olarak anlamlı daha yüksek idi.

Stres belirteçleri, toplam ve aktif miyeloperoksidaz seviyeleri (MPO) olup endometriozisli ve benign jinekolojik rahatsızlıkları olanlara kıyaslandığında anlamlı olarak farklı olup süperoksit dismutaz (SOD) ve glutatyon peroksidaz (GPx)’ın tanı değerinin belirsiz olduğu görüldü.

Bir immünomodülatör protein olan Galectin-9 dahil şimdiye kadar incelenen immün belirteçler, sınırlı diagnostik doğruluk göstermiştir.. Otoantikorlar gibi diğer otoimmün belirteçler, 6 otoantikordan oluşan bir panel (anti-tropomodulin (TMOD) 3b, anti-TMOD3c, anti-TMOD3d, anti-tropomyosin (TPM) 3a, anti-TPM3c ve anti-TPM3d) kullanılarak umut verici sonuçlar verdi; fakat daha fazla ileri araştırma gereklidir.

Ağrı ile ilişkili marker (plazma beyin kaynaklı nörotrofik faktör), endometrioma ve iyi huylu jinekolojik rahatsızlıkları olan kadınlar arasında ayrım yapabildi ancak peritoneal endometriozis veya derin infiltratif endometriozisi tespit edemedi. Dolaşımdaki endometrial hücreler gibi diğer kaynaklar, endometriozisin periferik kanında daha yüksek oranda bulundu, ancak şu anda, bu hücreler için güvenilir bir kantifikasyon yöntemi mevcut değildi.

Biyobelirteç keşfine hipotez-güdümlü olmayan yaklaşım genellikle proteomik, dizileme ve mRNA mikrodizi dahil olmak üzere “omics” yöntemlerini içerir. Bu yaklaşım, seçicilik ve özgüllüğü artırmak için panel biyobelirteç keşfinin ek faydasını taşıyabilse de, hasta seçimine, metodolojiye ve analize özel kriterler konusunda yüksek karmaşıklığa bağlı olarak sıklıkla doğrulama zorluklarından muzdariptirler.

Özetle, endometriozis teşhisi için bir biyobelirteç sistemi paneli gereklidir. Bağımsız bir kohortta kapsamlı biyobelirteç validasyonu, klinik olarak yararlı, invazif olmayan bir test geliştirmek için çok önemlidir.

Kaynak Site: endonews.com
Çeviren: Dr. Seher SARI

Endometriozis zemininde gelişen over kanserlerinde hedefe yönelik biyobelirteçlerin kullanım potansiyeli

Anahtar Noktalar

Önemi

Endometriozis zemininde gelişen over kanserleri hedefe yönelik tedavi biyobelirteçlerini eksprese etmektedirler. Elde edilen bu sonuca dayanarak tedavide hedefe yönelik terapiler kullanılabilmektedir.

Giriş

Ovarian endometriozisin endometrioid ve berrak hücreli over kanseri tipleri için prekürsör (öncül) olduğu bilinmektedir. Bu durum endometriozis ile ilişkili over kanserleri olarak isimlendirilmektedir.

Endometriozis hastaları genel popülasyona göre bu kanserler için 2 kat artmış riske sahiptirler.

ARID1A, hücrelerin kansere dönüşümünü engelleyen bir proteindir. ARID1A proteininin kodlandığı gen bölgesinde gerçekleşecek bir mutasyon protein üretimini engellemekte ve mutasyon olmayan normal hücrelerden farklı olarak immunohistokimyasal olarak protein hücrede tespit edilememektedir. Endometriozis ve ilişkili over kanserlerinin her ikisinde de ARID1A ekspresyon kaybı bulunmaktadır.

VEGF (vasküler endothelial büyüme faktörü, anti-anjiyogenik terapiler için bir marker), PD-L1 (programlanmış hücre ölümü reseptörü 1, immunoterapi için kullanılan bir marker) ve PARP-1 (poli (ADP-riboz) polimeraz, PARP’ı inhibe eden ilaçlar için bir marker) hedefe yönelik tedavilerde kullanılan biyobelirteçlerdir.

Ne Yapıldı

Yapılmış olan bu geriye dönük tek merkezli kohort çalışması ile, endometriozis ile ilişkili over kanserlerinde ARID1A ve hedefe yönelik tedavi biyobelirteçlerinin ekspresyonlarını değerlendirmek amaçlanmıştır.

21 yıllık period süresince saptanan toplam 50 (%18.3) berrak hücreli ve endometrioid tip over kanseri çalışmaya alındı, 46 tümör ve eşlik eden 24 endometriozis odağı değerlendirildi.

Karsinom ve endometriozis odaklarındaki immunohistokimyasal ekspresyon düzeyleri, klinikopatolojik özellikler ve yaşam süreleri açısından karşılaştırıldı.

Anahtar Sonuçlar

Endometriozis ile ilişkili karsinomlar erken evrede saptandı (p=0.008).

ARID 1A ekspresyon kaybı hem endometriozis (%60) hemde karsinomlarda (%40) gözlendi.  

Hedefe yönelik tedavi biyobelirteçleri hem endometriozis hem de endometriozis ile ilişkili over kanserlerinde eksprese edilmekteydi.

VEGF ekspresyonu kanser dokularında, endometriozis dokularına göre daha yüksek saptandı (p=0.0002). PD-L1 ve PARP-1 ekspresyonlarında anlamlı farklılık saptanmadı.

PARP-1’in yüksek ekspresyonu, hastalıksız sağ kalım (p=0.03) ve total sağ kalımla (p=0.01) korele saptandı. Diğer markerlerin klinikopatolojik özellikler ile ilişkisi saptanmadı.

ÖZET

Overyan endometriozisin endometrioid ve berrak hücreli karsinomlar için prekürsör olduğu bilinmeketedir. Bu kanserler klasik tedavilere rezistan olabilirler. Araştırmacılar alternatif ve hedefe yönelik tedavi opsiyonlarını araştırmaktadırlar.

Campinas Üniversitesinde (Campinas, São Paulo, Brazilya) gerçekleştirilen bu çalışma yakında “Human Patoloji” isimli dergide yayınlanacaktır.

Yapılan bu çalışmada Barreta ve ark. tarfından ARID 1A ve hedefe yönelik biyobelirteç ekspresyonları araştırıldı.

ARID 1A, hücreleri kanserleşmeye karşı koruyan bir proteindir. ARID1A proteininin kodlandığı gen bölgesinde gerçekleşecek bir mutasyon ile protein üretilememekte ve immunohistokimyasal olarak hücrede tespit edilememektedir. Hem endometriozis, hemde endometriozis ile ilişkili over kanserlerinde ARID 1A ekspresyon kaybı olmaktadır.

VEGF (vasküler endothelial büyüme faktörü) bu çalışmada anti-anjiogenik tedavileri değerlendirmek için bir belirteç olarak kullanıldı. Yazarlar, VEGF ekspresyon düzeylerinin karsinomlarda, endometriozise oranla daha artmış olduğunu saptadılar.

PD-L1, programlanmış hücre ölümü reseptörü 1, immunoterapiyi değerlendirmek için kullanılan ve PARP (poli (ADP-riboz) polimeraz) PARP’ı inhibe eden ilaçlar için kullanılan bir markerdır. Endometriozis ve endometriozis ile ilişkili over kanserlerinde, PD-L1 ve PARP-1 ekspresyonlarında anlamlı farklılık saptanmadı. Hayatta kalım analizleri tümörlerdeki artmış PARP-1 ekspresyonunun erken rekürrens ve kötü hayatta kalım ile ilişkili olduğunu ortaya koydu.

Saptanan bu bulgular temelinde, yazarlar endometriozis ile ilişkili over kanserlerinin hedefe yönelik biyobelirteçlerini eksprese ettikleri sonucuna vardılar ve elde edilen bu sonuçlara dayanarak tedavide, hedefe yönelik terapilerin kullanılabilineceğini eklediler.

Kaynak Site: endonews.com
Çeviren: Dr. Çağdaş ŞAHİN

Endometrioziste somatostatin ve reseptörleri ile ilgili klinik uygulamaları etkileyecek anlamlı bulgular

ÖZET

Hunan Çin’den Dr. Zhang’ın önderliğinde Yanhua Zhao ve arkadaşları Araştırma ve Terapötik Tıp’ta yaptıkları araştırmanın sonucunu açıklamışlar.

Somatostatin sindirim sistemi ve de sinir sisteminde bulunan bir polipeptittir. Bazı biyolojik etkileri mevcuttur. Fakat yarı ömrü kısa olduğu için klinik kullanımı kısıtlıdır. Somatostatin analoğu (SSTA) daha uzun yarı ömrü olduğu için, etki süresi daha uzun olduğu için ve de uygulaması kolay olduğu için daha avantajlıdır.

Önceki çalışmalara göre somatostatin somatostatin reseptörlerine bağlanarak (reseptör 1-5) tümör hücrelerinin çoğalmasını engellemektedir. Somatostatin reseptörleri birçok tümörde bulunmaktadır. Endometriyal ve overyan kanserlerde de izlenmiştir.

Endometrioziste somatostatin ve reseptörlerinin araştırıldığı az çalışma bulunmaktadır. Bu çalışma endometrioziste somatostatin ve reseptörlerinin varlığını tespit edip hastalığın evresiyle reseptör seviyelerinin karşılaştırılması için planlanmıştır.

Bütün somatostatin reseptörlerinin ekspresyon oranları endometriozisli hastaların ektopik ve ötopik endometriumlarında normal hastalara göre artmış olarak izlenmiştir. Bütün reseptör subtiplerinin ekspresyon oranları hastalığın klinik evresiyle doğru orantılı olarak izlenmiştir.

Bazı çalışmalarda pankreas, gastrik, kolorektal ve overyan kanserler gibi bazı kanser türlerinde somatostatin reseptör seviyelerinin az veya hiç olmadığı belirtilmiştir. Bu hastalarda SSTR gen transferiyle somatostatinin etkisinin arttırılabileceği ve de hücre çoğalımının engellenebileceği düşünülmektedir.

Bu çalışmada SS ve reseptörlerinin endometriozis hastalarında farklı ekspresyonu anlatılmış olup bu konudaki bilgiyi derinleştirmektedir. Bu yeni bilgiler doğrultusunda gelecekte endometriozis tanı ve tedavisinde gen transferi yöntemine başvurulabilir.

Kaynak Site: endonews.com
Çeviren: Dr. Fitnat TOPBAŞ

Endometriozis tedavisi için potansiyel bitkisel ilaçlar: Klinik çalışmalarda yeni ufuklar

ÖZET

Endometriozisin tedavisi için kullanılan farmasötik ajanların yan etkileri vardır ve tamamen etkili değildir. Bununla ilgili olarak, Bina ve Tahran Tıp Bilimleri Üniversitesi’nden ortaklar, bitkisel ilaçlarla ilgili literatürü kapsamlı bir şekilde gözden geçirmiştir.

Endometriozis tedavisi için kullanılan bitkisel tıbbi ürünler ve bunların olası etki mekanizmaları, PubMed, Scopus, Cochrane kütüphanesi ve Google Scholar da dahil olmak üzere farklı elektronik veritabanları tarandıktan sonra özetlenmiştir. 1980’den 2018’e kadar toplanan verilerde, endometrioziste bitkisel ilaçların etkisini araştıran çalışmaların in vitro ve hayvansal olduğu ve sadece üç klinik çalışma bulunduğu görülmüştür; bir tanesi Pinus pinaster kabuğu ekstresi (Pycnogenol) ve ikisi de Çin bitkisel formülleri üzerinedir.

Bitkiden elde edilen tıbbi bileşikler uzun zamandır kullanılmaktadır. Endometriozis tedavisi için bitkisel ilaçların farmakolojik hedefleri; hücre proliferasyonu ve apoptoz, inflamasyon, oksidatif stres, invazyon ve bağlanma üzerinedir.

Çeşitli moleküler etki mekanizmalarla, anti-enflamatuar etki de dahil bitkisel ilaçların ve fitokimyasalların yararlı etkileri oluşmaktadır (interlökin-1, interlökin-6, interlökin-8 gibi proinflamatuar sitokinlerin azaltılması, büyüme faktörü-beta, tümör nekroz faktörü-alfa, nükleer faktör-kappa B, büyüme faktörleri, monosit kemoatraktan protein-1), antioksidan (hidrojen peroksitin indirgenmesi, malondialdehit, reaktif oksijen türleri ve süperoksit dismutazın yeniden düzenlenmesi yoluyla), antiproliferatif ve apoptotik (Bcl-2-ilişkili X proteininin arttırılması ile) / B-hücreli lenfoma-2 ve kaspaz3, 8 ve 9 aktivitesi), anti-anjiyojenik (vasküler endotel büyüme faktörü reseptörlerinin / vasküler endotel büyüme faktörü down regülasyonu ile), hücre içi yapışma molekülü-1, (vasküler hücre ekspresyonunun azalmasıyla), anti-invaziv yapışma molekülü-1 ve matris.

Endometriozis için bitkisel ilaçların etkinliği üzerine yapılan çalışmaların çoğu hücresel ve deneysel seviyelerdedir ve daha kesin sonuçlar için iyi tasarlanmış klinik çalışmalar şiddetle tavsiye olunur.

Kaynak Site: endonews.com
Çeviren: Dr. Tuğba Buket ÇALIŞKAN

Endometrioziste dolaşımdaki artmış miR-370-3p, steroidojenik Faktör 1’i düzenler.

Anahtar noktalar

Vurgu:

• miR-370-3p, SF-1 i düzenleyerek endometriotik hücrelerin proliferasyonunu (çoğalmasını) baskılar.

Önemi:

• SF-1’i düzenlemek için miR-370-3p’in kullanımı endometrioziste yeni bir tedavi stratejisi sağlayabilir.

Genel bilgiler

• SF-1, östrojen biyosentezinde yer alan birçok geni koordineli olarak düzenleyen (esansiyel) temel bir transkripsiyonel düzenleyicidir.
• SF-1 aynı zamanda endometriozis patogenezinde çok önemli bir rol oynar ancak altta yatan mekanizma tam olarak anlaşılamamıştır.
• Son zamanlarda, miR-370’in çeşitli kanser hücrelerindeki genleri hedef alıp bir tümör süpresör (baskılayıcı) olarak fonksiyon gördüğü bildirilmiştir.
• Burada, Yale Üniversitesinden Dr. Taylor’ın grubu miR-370 ile SF-1 in etkileşimi tanımlar ve miR-370 in SF-1 i düzenleyerek endometriotik hücrelerin büyümesini kontrol edip etmediğini belirler.

Anahtar noktalar:

• Endometriozisli kadınlarda SF-1 ve miR-370-3p’in ekspresyonu (ifadesi) birbiriyle ters orantılıdır.
• Primer endometriotik hücrelerde miR-370-3p, SF-1 ekspresyonunu (ifadesi) baskılar.
• miR-370-3p ayrıca StAR ve CYP19A1 gibi SF-1 downstream genlerinin ekspresyonunu düzenler.
• Endometrial stromal hücrelerde miR-370-3p hücre proliferasyonunu (çoğalmasını) engeller ve apoptozu (programlı hücre ölümü) indükler.
• miR-370-3p, endometriotik hücrelerde, hücre proliferasyonu ve steroidogenic Factor 1 (SF-1) ‘in negatif regülatörü (düzenleyicisi) olarak işlev görür.

Özet

Endometriozis östrojen bağımlı bir hastalıktır. Bu hastalık üreme çağındaki kadınların yaklaşık %10’unu ve infertil kadınların %20-%50’sini etkilemektedir.

Steroidogenic factor 1 (SF-1), östrojen biyosentezinde yer alan birçok geni koordineli olarak düzenleyen (esansiyel) temel bir transkripsiyonel düzenleyicidir. SF-1’in endometriozis patogenezinde çok önemli bir rol oynadığı bilinmektedir.  Ancak endometrioziste SF-1 ekspresyonunu düzenleyen mekanizmalar tam olarak anlaşılamamıştır.

MikroRNA’lar (miRNA’lar), hayvanlarda önemli düzenleyici roller oynayabilen küçük, tek sarmallı kodlamayan RNA’lardır. Son zamanlarda, miR-370’in çeşitli kanser hücrelerinde tümör süpresör (baskılayıcı) olarak fonksiyon gördüğü bildirilmiştir. Önceki çalışmalarda miR-370 in endometriozisli hastaların serumlarında azaldığı saptanmıştır. Ancak miR370in endometriozisteki fonksiyonu ve mekanizması açık değildir.

Bu çalışmada, Yale Üniversitesinden Dr. Hugh S. Taylor’ın grubu SF-1 ile miR-370 arasındaki etkileşimi tanımlamaktadır ve miR-370’in SF-1’i düzenleyerek endometrial hücrelerin büyümesini kontrol edip etmediğini belirlemektedir. Bu makale (American Journal of Physiology, Endocrinology, and Metabolism) Amerikan Fizyoloji, Endokrinoloji ve Metabolizma Dergisi’nde yayınlandı.

İlk olarak, bu grup endometriotik lezyonlarda anlamlı olarak artmış SF-1 ekspresyonunu doğruladı. miRNA mikrodizi ekspresyon profili analiz verilerinden, SF-1 ve miR-370-3p’nin endometrioziste ters orantılı olarak eksprese edildiğini saptadılar. Primer endometriotik hücrelerde, miR-370-3p, SF-1 ekspresyonunu ve StAR ve CYP19A1 gibi downstream genlerini baskılar. Apoptozis analizini yaparak, miR-370-3p ün aşırı ekspresyonu endometrial stromal hücrelerde anlamlı olarak hücre çoğalmasını inhibe eder ve apoptozu indükler.

Özetle, Dr. Taylor’ın grubu miR-370-3p‘ın endometriotik hücrelerde SF-1‘i düzenleyerek proliferasyonu baskılamada rol aldığını saptamışlardır. Yazarlar, SF-1 düzenlemek için miR-370-3p’nın kullanımının endometriozis için yeni bir tedavi stratejisi sağlayabileceğine inanmaktadırlar.

Kaynak Site: endonews.com
Çeviren: Dr. Işık SÖZEN

Endometriozis hastalarının periton mikro-ortamında neler oluyor?

ÖZET

Endometriozis her geçen gün daha fazla bir sağlık-sosyal problemi olmaktadır. Fakat, hala günümüzde tanı koydurucu biyobelirteçler ve de daha etken tedavi yöntemleri mevcut değildir.

Birçok araştırmacı çalışmalarını endometriozis hastalarında özellikle immünolojik mikro-ortam olmak üzere periton mikroortamına yoğunlaştırmışlardır. Yakın zamanda Jorgensen ve arkadaşları endometriozis hastalarında periton sitokin profillerini araştırmışlar ve mikro-ortamdaki uzun vadeli kronik enflamasyonun immümsüpresan hücrelerin birikmesine ve de endometriozisin ilerlemesinin hızlanmasına neden olduğu sonucuna varmışlardır.

Diğer taraftan bazı yayınlarda endometriozis patogenezisinde miRNA’ların sorumlu olduğu belirtilmiş. Fakat günümüze kadar miRNA’ların, kronik enflamasyonun, immün hücrelerdeki değişikliklerin ve endometriozisin arasındaki korelasyonun araştırıldığı bir çalışma yayınlanmamıştır.

Bu sebeple bu çalışmada Çin’den Dr. Jiang’ın grubu immünolojik değişiklikler, miRNA’lar ve kronik enflamasyon arasındaki ilişkiyi inceleyip bu faktörlerin endometriozisin nedeninde ve de ilerlemesindeki rollerini araştırmışlardır. Sonuçları SAGE Dergisi “Reproductive Sciences” isimli dergide yayınlamışlardır.

Miyeloidden kaynaklanan süpresor hücreler (myeloid-derived suppresor cells MDSCs) ve düzenleyici T hücreler (regulatory T cell Tregs) immünsüpresif mikroortamlarda önemli rol oynamaktadırlar. İleri evre endometriozis hastaları kontrol grubu ile karşılaştırıldıklarında hasta grubundan alınan periton sıvısında monositik-MDSC’lerin ve Tregs’lerin izlenme sıklığında artış görülmüştür. Bu verilerle uyumlu olarak ileri evre hastalarda MDSC’lerin immünsüpresif fonksiyonlarında ve de sitokin seviyelerinde anlamlı artış izlenmiştir. miRNA’lar değerlendirildiğinde ileri evre endometriozis hastalarındaki miRNA ekspresyonu ile kontrol grubu arasında farklılıklar izlenmiştir. İleri evre endometriozis hastalarında miR-451a, miR-486-5p ve miR-130-5p gibi bazı miRNA’ların daha fazla ekspresyonu olduğu belirtilmiştir.

Sonuç olarak Dr. Jiang’ın grubu immünsüpresif durum, kronik enflamasyon, miRNA’lar ve de endometriozis hastalığının ilerlemesi arasında komplike bir ilişki tespit etmiştir. Fakat endometrioziste Mo-MDSC’ler, sitokinler ve miRNA’lar arasındaki ilişkinin altta yatan moleküler mekanizmasının anlaşılması için daha fazla çalışmaya ihtiyaç duyulmaktadır.

Kaynak Site: endonews.com
Çeviren: Dr. Fitnat TOPBAŞ