Nisan 2019 / Sayı IX
ENDOMETRiOZiS BÜLTEN
www.endometriozis.org
MERHABA Endometriozis Bültenin 9. sayısında yeniden sizlerle birlikteyiz. Sizlere bültenimizin bu sayısının içeriğinden ve de endometriozis dünyasından kısa kısa bahsetmek isteriz. Bu sayımızda Ocak ayından itibaren endometriozis dünyasında ülkemizde ve yurt dışında olan gelişmelere ulaşacak, yeni yayınlanan makaleleri inceleme şansı bulacak ve Endomart yani endometriozis ayında gerçekleşen aktivitelere tanıklık edeceksiniz. 10 Ocak Sabancı Center Akbank Genel Merkezde çalışanlara endometriozis anlattık. Dr. Banu Kumbak Aygün tarafından gerçekleştirilen seminer yoğun katılımla gerçekleşti. Farkındalık toplantılarımızda gençlerimize üreme sağlığı ve endometriozis anlatmaya devam ettik. Endo Okulda projemiz filizlerini verdi. Yavaş yavaş tüm Türkiye’deki okullarımızı ziyaret edeceğiz. Projenin detayları ve posterimiz, hem bültenimizde hem de sitemizde yerini aldı. 6 Şubatta Dr. Pınar Yalçın Bahat , SEV Koleji’nden 150 öğrencilerimizle, 2 Martta Dr. Eda Üreyen Özdemir, MEV Kolejinde 120 öğrencimiz ile ve 30 Mart ta ise Ankara TEMA Koleji’nde öğrencilerle buluştu. Derneğimizin yönetim kurulu üyesi Dr. Ümit İnceboz, İzmir Bornova Liones desteği ile Özkanlar İlk Öğretim Okulu'nda bir sunum gerçekleştirdi. Endometriozis ve adenomyozis hastalığı hakkında bilgiler verdi. 12 Nisan’da İ stanbul Robert Koleji’nde olacağız. Hekimlere yönelik endoakademi toplantılarımız devam ediyor. 10 Şubatta ise İstanbul’da Endoakademi toplantılarımızın 9.’sunu gerçekleştirdik. Yaklaşık 200 kişinin katılımı ile gerçekleşen toplantımızda endometriomalara, adenomyozise ve derin infiltratif endometriozise yaklaşımı konuştuk. Toplantı notlarını bültenimizin bu sayısında bulabilirsiniz. Mart ayı tüm Dünya’da endometriozis ayı olarak kabul ediliyor. Bu yıl Türkiye Endometriyozis ve Adenomyozis Derneği olarak tüm dünya ile beraber yol alıyoruz. Derneğimizin “Worldwide Endomarch” etkinliklerinin Türkiye temsilcisi olarak kabul edildiğini gurur ve mutlulukla sizlerle paylaşmak isteriz. Ayrıca Kurucu başkanımız Dr. Engin Oral, Dünya Endometriozis Derneği Elçi’leri (WES Ambassadors) arasına alınmıştır. Peki neler mi var Mart ayının programında? ENDOMART Aktiviteleri kapsamında, 11 mart 2019 pazartesi günü İstanbul Mutfak Sanatları Akademisi’nde (MSA) Endometriozis’e uygun bir menüyü birlikte hazılayarak başladığımız programımızın ardından 17 Martta İstanbul’da Yoga terapist Banu Çadırcı ile; 24 Mart’ta ise Betül Acar Duyar ile birlikte İzmir’de yoga yaptık. Biraz dinlenmek biraz stres atmak isteyen herkes ve endometriozisle mücadele eden tüm hastalarımızla beraber güzel bir gün geçirdik. 23 Mart ta Ankara’da hastalarımız ile birlikte Eymir Gölü’nde birlikte yürüyüşün ardından hastalığımız ile ilgili sohbet ettik. Ankara’da Dr. Onur Topçu önderliği’nde Sağlık Bilimleri Üniversitesi Zekai Tahir Burak EAH ile Hacettepe Üniversitesi İşletme kulübü ve Ankara Üniversitesi Cebeci Kampüsü’nde stand açarak Farkındalık Toplantılarımızı gerçekleştirdik. 27 Mart Cuma günü Başkent Üniversitesi İletişim Fakültesi’nde Dr. Aytaç Tohma öncülüğünde iletişim fakültesinde endometriozisi anlatıp, 5. Sınıf öğrencileri ile kampüste hastalık hakkında bilgi verdik. 30 Mart Cumartesi günü Samsun’da farkındalık yaratmak adına Dr. Seher Sarı önderliğinde pedal çevirdik. Bültenimiz için yurt dışında endometriozise gönül vermiş meslektaşlarımızla buluşmaya ve röportaj yapmaya devam ediyoruz. Bu sayımızda; röportajımızı endometriozise uzun yıllardır çok emek veren İngiltere ‘den Sayın Dr. Shaheen Khazali ile gerçekleştirdik. Röportaj özetine ve videosuna e- bültenimizden ve web sayfamızdan ulaşabilirsiniz. Bu sayımızdaki “Endometriozis Diğer Branşlar” bölümünde Dr. Selcen Bahadır “Endometriozis’te Cinsel Yaşam” yazısı ile konuğumuz oldu. Dr. Pınar Yalçın Bahat ve Dernek sekreterimiz Aylin İleri önderliğinde derneğimiz hastalarından oluşan bir ekip farkındalık yaratmak adına “Konuşmamız Lazım” adlı kısa filmi çektiler. Ulusal ve uluslararası Sosyal medyada paylaşılan ve büyük ses getiren videomuzu gönüllü olarak çeken ve yöneten Sn. Sevgi Ortaç, Esra Özban ve Derem Cıray’a derneğimiz ve hastalarımız adına teşekkür ederiz. Bülten boyunca, hazırladığımız seçilmiş makale özetlerimizin yanı sıra, son üç ayda ülkemizden çıkan Endometriozis makalelerine de ulaşma şansı bulacaksınız. Endometriozis farkındalığına dair önemli adımların atıldığı, bilimsel alanda daha nice güzel çalışma haberlerimizi paylaşacağımız bir sonraki sayımızda görüşmek dileği ile. Saygılarımızla, Endometriozis&Adenomyozis Derneği Yönetim Kurulu
ÖNSÖZ
Endometriozis Bülten Nisan 2019 / Sayı IX
2
Endometriozis&Adenomyozis Derneği Yönetim Kurulu 2019
4
Endometriozis e-Bülten, Endometriozis&Adenomyozis Derneği tarafından hazırlanmaktadır. Bülten’de yer almasını istediğiniz konular veya sorularınız olursa dr_pinaryalcin@hotmail.com ve baharyl86@gmail.com adresinden bize ulaşabilirsiniz.
Endometriozis&Adenomyozis Derneği Kurucu Başkanı Prof. Dr. Engin Oral
Endometriozis Bülten Nisan 2019 / Sayı IX
İÇİNDEKİLER
SEÇİLMİŞ MAKALELER
DERNEĞİMİZDEN HABERLER “ENDOMART”
1. Duyusal sinir kökenli nöropeptitler, endometriozisin gelişimini ve fibrogenezini hızlandırır Sensory nerve-derived neuropeptidesmaccelerate the development and fibrogenesis of endometriosis Xishi Liu, Dingmin Yan, and Sun-Wei Guo Human Reproduction,1–17, 2019 2. Hipoksi: Endometriozisin gücü Hypoxia: The force of endometriosis Wu, M. H., Hsiao, K. Y., & Tsai, S. J. Journal of Obstetrics and Gynaecology Research, J Obstet Gynaecol Res. 2019 Jan,p354 3. EndometriozisinKlinikTeşhisi: EylemÇağrısı Clinical diagnosis of endometriosis: a call to action. Agarwal, S. K., Chapron, C., Giudice, L. C., Laufer, M. R., Leyland, N., Missmer, S. A.Taylor, H. SAmerican journal of obstetrics and gynecology ,2019Pages 532-541 4. Endometriozis: Menopoza yaklaşan kadınlarda optimal tedavi arayışı. Endometriosis: seeking optimal management in women approaching menopause. Alio L, Angioni S, Arena S, Bartiromo L, Bergamini V, Berlanda N, Bonanni V, Bonin C, Buggio L, Candiani M, Centini G, D'Alterio MN..., Zupi E.Climacteric, 1-10 5. Adenomiyozis varlığı IVF sikluslarında üreme sonuçlarını etkiler mi? 973 hastanın retrospektif analizi. Does presence of adenomyosis affect reproductive outcome in IVF cycles? A retrospective analysis of 973 patients. Sharma S, Bathwal S, Agarwal N, Chattopadhyay R, Saha I, Chakravarty B. Reprod Biomed . 2019 Jan;38(1):13-21. 6. ACOG Komite Görüşü: Adölesanlarda Dismenore ve Endometriozis Numara 760 ACOG Committee on Adolescent Health Care Number 760 Geri D. Hewitt, MD and Karen R. Gerancher, MD.
Prof. Dr. Ümit İnceboz Uzm. Dr. Pınar Yalçın Bahat Uzm. Dr. Bahar Yüksel Özgör
ENDOMETRİOZİS DÜNYASINDAN HABERLER
ENDOMETRİOZİS ve DİĞER BRANŞLAR
B C D A
5
E
SON ÜÇ AYDA ÜLKEMİZDEN ÇIKAN ENDOMETRİOZİS MAKALELERİ
F
“ENDO UZMAN” RÖPORTAJI
EDİTÖRLER
SOSYAL MEDYA
G
Uzm. Dr. Eda Türeyen Uzm. Dr. Aytaç Tohma Uzm. Dr. Aslıhan Dericioğlu Uzm. Dr. Ayşegül Mut Stj. Dr. İhsan Nergis
HAZIRLAMA KURULU
Endometriozis Bülten Nisan 2019 / Sayı IX
DUYUSAL SİNİR KÖKENLİ NÖROPEPTİTLER, ENDOMETRİOZİSİN GELİŞİMİNİ VE fiBROGENEZİNİ HIZLANDIRIR
SEÇİLMİŞ MAKALELER
GİRİŞ: Endometriozis üremeçağındaki kadınların% 6-10'unu etkileyen güçten düşüren bir jinekolojik hastalıktır. Endometriozisin üç ana alt tipi vardır; ovaryen endometrioma (OE), derin endometriozis (DE) ve süperfisyal peritoneal endometriozis (PE), ve bu alt tipler, histolojilerine dayanarak, üç ayrı hastalık olarak ve muhtemelen farklı patogenez ve patofizyolojiye sahip olduklarından, uzun süredir Kabul görmüştür. Son çalışmamız, daha önce in vitro ve in vivo deneylerde gösterildiği gibi (Zhang et al., 2016a, 2016b,2017), hem OE hem de DE lezyonlarının, epitelyal-mezenkimal transizyon (EMT), fibroblast myofibroblast transdiferansiyasyonu (FMT), düz kas metaplazisi (SMM) ve fibrozis (Liuetal.,2018) ile uyumlu hücresel değişiklikler gösterdiğini buldu. DE lezyonları, OE ile karşılaştırıldığında, daha kapsamlı ve geniş EMT, FMT ve SMM geçirmiş gib igörünüyor ve sonuç olarak, belirgin şekilde daha yüksek fibrotik içerik göstermiş, ancak daha az vaskülerite göstermiştir. (Liuetal.,2018). Bu, DE'nin gelişmesinde başka hangi faktörlerin sorumlu olduğu sorusunu gündeme getirmektedir. Daha belirgin olarak DE lezyonları sıklıkla çeşitli sinir pleksuslarına yakındır. Görünüşe göre, bu hiperinnervasyon, endometriotik lezyonlardan salgılanan NGF (BarcenadeArellanoetal.,2011), NT- 3ve hatta tromboksan A2 (TXA2) gibi nötrofinlerden kaynaklanan nörojeneze bağlıdır. Bununla birlikte, muhtemelen lezyonlar semaforin 3A gibi sinir itici faktörler salgıladığı için; salgılanan nötrofinlerin, sempatik nöronlar pahasına duyusal nöronların üretimini tercih ettiği görülmektedir.Özellikle, duyusal sinir kökenli substans P (SP) ve reseptörü, nörokininreseptör 1 (NK1R), endometriozisin gelişimini ve fibrogenezini kolaylaştırabilir. Bu çalışmada, bu hipotezi test etmek için üç bağımsız hayvan deneyi yaptık. MATERYAL VE METOD Hayvanlar SLAC Deney Hayvanları Şirketi'nden (Şangay, Çin) toplamda 143 adet 7 haftalık virgin dişi Balb / C faresi ve 24 adet immünyetmez çıplak Balb / C (nu / nu) faresi satın alınmış ve bu çalışma için kullanılmıştır. Endometriozis İndüksiyonu Bir haftalık ortama alıştırma işleminden sonra, 7 haftalık donör farelere endometriyumun büyümesini uyarmak için intramüsküler olarak 3 μg / fare östradiol benzoat enjekte edildi. Bir hafta sonra sakrifiye edildiler ve uterusları toplandı. Uterin dokular, ılık steril salin içeren bir Petri kabına konmuştur ve bir makas ile boyuna bölünmüştür.
Kimyasal Denervasyon Fare çalışmalarımızda sırasıyla, sempatik ve duyusal denervasyon için 6- hidroksidopamin (6-OHDA) ve resiniferatoksin (RTX) kullandık. RTX seçici olarak küçük, miyelinsiz çoğunlukla C lif duyusal sinirleri yok eder Yetişkin dişi Balb / C farelerinde 6-OHDA ve RTX'in etkili dozlarını belirlemek için, her birisi çin iki doz test ettik, 6-OHDA: 100 mg / kg ve 200 mg / kg; RTX 50 μg / kgve 200 μg/ kher ikisi de i.p. enjeksiyonla. Varsayılan denervasyonun ne kadar süreceğini ve sonlanacağını görmek için, her gruptan iki fare seri enjeksiyonlardan 3, 7 ve 14 gün sonra, aşağıda belirtildiği gibi sakrifiye edildi. Tüm farelerin vücut ağırlığı ve ocak gözü gecikmesi, enjeksiyondan önce her seferinde (Gün −3, 2, 7, 12) ve servikal dislokasyon ile sakrifikasyon öncesi(Gün 14) ölçüldü ve kaydedildi. Karın boşlukları hemen açıldı ve tüm lezyon dokuları toplandı. Her bir faredeki tüm lezyonların toplam ağırlığı değerlendirildi ve hemen% 4 paraformaldehitle sabitlendi ve patolojik inceleme, histolojik ve immünohistokimyasal analizler için parafine gömüldü. Endometriotik epitel ve stroma hematoksilen ve eozin (H&E) boyaması ile doğrulandı. Ocak gözü testi Fareler test odasına getirildi ve testten önce 10 dakika ortama alışmaları için izin verildi. Termal stimülasyonlara arka pençelerin çekilme gecikmeleri saniyeler içinde belirlendi.Farenin silindire yerleştirildiği andan itibaren, geri çekilme kriteri arka pençelerinin sallanmasını veya yalanmasını veya ocak gözünün üzerinde zıplamayı içeriyordu. Gecikme, 60 dakikalık aralıklarla ayrılmış iki seansın ortalaması olarak hesaplandı.
1
Sensory nerve-derived neuropeptidesmaccelerate the development and fibrogenesis of endometriosis Xishi Liu, Dingmin Yan, and Sun-Wei Guo Human Reproduction,1–17, 2019
A
7
Endometriozis Bülten Nisan 2019 / Sayı IX
Cerrahi denervasyon Duyusal denervasyonun lezyon gelişimi üzerindeki etkisini daha da doğrulamak için ayrıca cerrahi denervasyon yaptık. Tüm deney prosedürü boyunca, bütün nude farelere her 3 günde bir 100 μg / kg estradiol benzoat enjekte edildi. Cerrahi denervasyon için, nude farelere i.p. 300 mg / kg kloral hidrat enjeksiyonu ile anestezi yapıldı ve nörektomi daha önce tarif edildiği gibi yapıldı. Kısaca paravertebral çizgide yaklaşık 2 cm uzunluğunda bir orta hat kesisi yapıldı. Deri ve deri altı dokular ayrıldı ve T9-L1 omurları arası ortaya çıkarıldı. Sinir kökleri tek taraflı olarak ortaya çıkarıldı ve sinir ~ 0.5 cm uzunluğunda trifurkasyon noktasının distalinden kesildi, bunu takiben yara kapandı. İnsan endometriotik dokuları, 31-38 yaşları arasında (ortalama = 34.7 yıl), laparoskopik ve histolojik olarak OE tanısı almış, ancak ameliyattan önceki 3 ay içinde hormonal tedavi uygulanmayan üç hastadan toplandı. Transplantasyondan iki hafta sonar tüm fareler sakrifiye edildi. Vücut ağırlığı ve ocak gözü gecikmesi, denervasyon cerrahisi, transplantasyondan ve sakrifikasyondan önce değerlendirildi ve kaydedildi. Ardından sırt tarafındaki tüm lezyonlar hemen eksize edildi ve miktar tayini, histokimyasal ve immünohistokimyasal (IHC) analizi için işlendi. SONUÇLAR 6-OHDA ve RTX, farelerde spesifik denervasyonu uyarır Kimyasal denervasyonun spesifik sinir lifleri üzerindeki etkisini gösterdiğinden emin olmak için, biz ilk olarak sempatik sinirler üzerindeki 6- OHDA kaynaklı denervasyonu ve duyusal DRG nöronlarındaki RTX kaynaklı denervasyonu inceledik. Gördük ki, seri halinde i.p. 6-OHDA (200 mg / kg) enjeksiyonu, TH-pozitif nöronların ortalama floresans yoğunluğunu aşamalı olarak azaltmış ve 14. Günde en düşük seviyeye ulaşmış, bu da kontrol grubundakilerin sadece % 9.7'sini oluşturmuştur. Benzer şekilde, farelerde seri i.p. RTX enjeksiyonu (200 μg / kg), CGRP + nöronların ortalama floresans yoğunluğu kademeli olarak azalmış, ayrıca 14. Günde en düşük seviyeye ulaşarak kontrol grubundakilerin sadece % 8,5'ini oluşturmuştur. Uygulanan işlemden ötürü hiç bir fare ölmemiştir. Böylece, kullandığımız doz ve enjeksiyon programı ile 6-OHDA ve RTX farelerde sırasıyla sempatik ve duyusal sinirleri etkili bir şekilde denerve etmiştir. Kimyasal denervasyon, farelerde bazı gözle görülür fizyolojik değişikliklerle sonuçlandı. 6-OHDA uygulamasından sonraki ilk birkaç saat boyunca, fareler sırtını kamburlaştırdı, tüylerini kabarttı ve motor aktiviteri azaldı; ki bu spesifik sempatik denervasyonu gösteren bir işarettir. Bunlara ek olarak, tüm deney süreci boyunca değişen derecelerde ishal gözlendi ve bu durum deney boyunca sürerek, desensitize bir sempatik sinir sisteminin göstergesi olarak aşamalı kilo kaybı ile sonuçlandı Kimyasal denervasyon lezyon boyutunu küçültür ve endometriozis indüklenmiş farelerde hiperaljezi geliştirir Sempatik ve duyusal sinirlerin denervasyonu, kontrollerle karşılaştırıldığında lezyon ağırlığını sırasıyla % 43,2 (±% 23,1) ve % 68,7 (±% 20,3) oranında düşürdü. Özellikle, duyusal denervasyon lezyon ağırlığında sempatik denervasyona göre anlamlı derecede daha fazla azalma sağlamıştır. Sempatik denervasyon indüksiyondan sadece 2 gün sonra belirgin şekilde azalmış, bu da sempatik denervasyonun, endometriozis ile ilişkili hiperaljeziyi duyusal denervasyonda olduğu gibi iyileştirmediğini ve aslında onu daha da kötüleştirdiğini göstermiştir. Kimyasal denervasyon, proliferasyon, anjiyogenez ve fibrozis için belirteçlerin lezyonel ekspresyonunu azaltır Lezyon örneklerinde Masson trikrom boyaması ile birlikte NK1R, PCNA, VEGF ve kolajen I'in IHC analizinide yaptık. Not olarak, NK1R boyanması ektopik endometriyumun hem epitelyal hem de stromal bileşenlerinde, özellikle epitelyal bileşeninde bulunmuştur, ancak hem duyusal hem de sempatik denervasyon boyanma derecelerini anlamlı derecede düşürmüştür. Duyusal sinir liflerin azalmasına bağlı olarak SP'nin duyusal sinirler tarafından azalmış salgılanmasından ötürü, özellikle duyu denervasyonlu farelerde NK1R boyama seviyeleri, sempatik denervasyon alan farelere göre anlamlı derecede daha düşüktü. Cerrahi denervasyon endometriozis gelişimini yavaşlatır RTX güçlü bir NF-κB inhibitörü olarak bilinmektedirhatta NF-κB'nin endometriozdaki rolü iyi belgelenmiştir. RTX ile tedavi edilen grupta gecikmiş lezyon gelişimi, belki de azımsanmayacak düzeyde, bastırılmış NF-KB aktivitesine bağlanabilir. Duyusal denervasyonun lezyon gelişimi üzerindeki etkisini daha fazla belirlemek için, spinal sinirleri keserek bir denervasyon ameliyatı yaptık. Spinal kordun hemen dışındaki dorsal köke sarılan trifurkasyon noktasına ~0,5 cm distal mesafede duyusal sinirleri kestik. Kimyasal denervasyon deneyinin sonuçları ile uyumlu olarak endometriozun indüksiyonundan öncesi ve sonrası denervasyon, lezyon ağırlığını, kontrollere kıyasla, sırasıyla, % 64.4 (±% 47.3) ve% 60.5 (±% 20.9) oranında azaltmıştırİndüksiyon öncesi denervasyon, lezyon ağırlığında indüksiyon sonrasına göre daha fazla azalma ile sonuçlanırken, fark istatistiksel anlamlılık seviyesine ulaşamamıştır. Cerrahi denervasyondan kaynaklanan yavaşlayan lezyon büyümesi ile uyumlu olarak, başlangıçta (P=0.58) veya indüksiyondan 3 gün öncesindeböyle bir fark bulunmasa da, deney sonunda üç grup arasında ocak gözü gecikmesinde anlamlı derecede bir farklılık vardı(P=0.002).
8
Endometriozis Bülten Nisan 2019 / Sayı IX
Özellikle, indüksiyon öncesi ve sonrası gruplardaki farelerin her ikisinde de denervasyonsuz farelere göre anlamlı şekilde daha uzun gecikme vardı. Üç histolojik boyama metodu neredeyse aynı sonuçlar verdi; herhangi iki yöntem arasındaki korelasyon katsayısı 0,97 veya daha büyük(P<3.3×10−16). Tüm boyanma yöntemlerine göre, indüksiyondan öncesi ve sonrası denervasyon, kontrollere kıyasla lezyonal fibrozisin derecesini anlamlı derecede azalttı. Optik mikroskopta, kontrol grubunun Picro-Sirius kırmızı boyalı kısımları çoğunlukla stromada kollajen liflerini işaret eden parlak kırmızı renkte görünürken; cerrahi olarak kısırlaştırılmış farelerden alınan lezyonlar, endometriotik epitelyal ve stromal kısımlarda ve ayrıca vasküler epitelde çoğunlukla sarı renkte görünür. Van-Gieson boyaması, çoğu sefer, kontrol grubundaki kollajen liflerini işaret eden kırmızı renkte iken; hemindüksiyon öncesi hem de sonrası grupların lezyonlarında en çok epitel ve kas liflerinin (çoğunlukla epitelde) lekeli sarımtırak renkte boyandığı görülmüştür Önemli olarak, lezyonel fibrozisin derecesi, ocak gözü gecikmesi ile negatif korelasyon gösterdi. Tutarlı bir şekilde, endometriotik lezyonlardaki NK1R boyanma seviyeleri, lezyon ağırlığı ve fibrozisin derecesi ile pozitif korelasyon gösterdi, ancak ocak gözü gecikmesiile negatif korelasyon gösterdi. Lezyon ağırlığı ayrıca fibrozisin derecesi ile koreledir. Kimyasal denervasyon verileriyle birlikte, duyusal denervasyonun lezyon gelişimini yavaşlattığı sonucuna varılabilir. Lezyonal fibrogenezi NK1R antagonizması yavaşlatırken, NK1R aktivasyonu hızlandırır Kontrollerle karşılaştırıldığında, SP infüzyonu alan farelerde belirgin şekilde daha ağır / daha büyük lezyonlar varlığını bulduk, ancak endometriozis indüksiyonundan önce veya sonra oluşturulan NK1R antagonizmasının, lezyon ağırlığını anlamlı derecede azalttığını bulduk Bu, NK1R inhibitörünün önleyici uygulamasının, endometriotik lezyonların başlangıç büyümesini geciktirebileceğini belirtir. Ayrıca endometriotik lezyonlardaki fibrozisin derecesinin ve EMT, FMT, SMM’nin belirteçlerinin IHC ve histolojik analizlerini yaptık Beklenildiği gibi, SP grubunda kontrol grubuna göre anlamlı derecede yüksek NK1R ekspresyonu varken hem öncesi hem de sonrası gruplarında hemen hemen hiç lezyonal NK1R ekspresyonu yoktu, kontrol grubundan anlamlı derecede daha düşüktü Lezyonal fibrozisin derecesinin, lezyon ağırlığı ile pozitif korele olduğu, ancak ocak gözü gecikmesi ile negatif korele olduğu bulundu. Özetle, bu çalışmada, duysal denervasyonun EMT, FMT, SMM ve fibrogenezin uyarılmasında aktif rolü olan endometriotik dokudaki SP/NK1R sinyal yolağını baskılayarak endometriozisin fibrogenezini ve gelişmesini yavaşlattığını gösterdik. Bizim çalışmamız duysal sinirlerin ağrı iletimindeki bilinen geleneksel rollerine ek olarak endometriotik hücrelerde lezyon gelişimini arttıran aktif aksesuarlar olduğunu göstermiştir. Duyusal sinirler, endometriozis gelişiminde yine başka bir suçludur ve bu nedenle, NK1R endometrioz tedavisi için kabul edilebilir bir ilaç hedefi olabilir.
9
Endometriozis Bülten Nisan 2019 / Sayı IX
Derneğimiz hastalığa dikkat çekmek adına tüm kadrosu hastalarımızdan oluşan aynı zamanda yönetmenliğini ve senaristliğini de hastalarımızın yaptığı ''Endometriozis için Konuşmak Lazım'' adlı kısa video'yu çekti. Videomuz sosyal medyada kısa sürede büyük ilgi görürken, yurtdışı endometriozis sitelerinde de paylaşıldı.
HİPOKSİ: ENDOMETRİOZİSİN GÜCÜ
Giriş Retrograd menstrüasyon teorisine göre, dökülen endometrial dokular ilk önce vasküler desteklerini kaybeder ve hipoksik stresle karşı karşıya kalır. Bu şartlar altında, bu dokuların, düşman mikroçevrede hayatta kalabilmek için bazı sistemler geliştirmeleri gerekir. Hipoksi, birçoğu hipoksi ile uyarılabilir faktörlerin (HIF) transkripsiyonel regülasyonuyla aracılık ettiği çok sayıda fizyolojik ve patolojik süreci kontrol eden bir ana düzenleyicidir. HIF, heterodimerik kompleksi oluşturmak için iki alt birimden (a ve β) oluşur. Aril hidrokarbon nükleer translokatör olarak da bilinen HIF-1β, normoksi ve hipoksi koşulları altında kararlı bir halde bulunur. Buna karşılık, α alt birimi, ortamdaki oksijen konsantrasyonu altında hızlı bir şekilde bozunur, ancak HIF-1α'nın hidroksilasyondan ve dolayısıyla 26S proteazom tarafından parçalanmasını önleyen prolil hidroksilazların enzimatik aktivitesinin olmamasından dolayı çekirdekte hipoksik şartlar altında biriktirilir. Hipoksi ile indüklenebilen faktörler, uterus dahil endokrin ve üreme organlarında çok önemli fonksiyonlara sahiptir. Endometrial hücrelerde HIF varlığı ilk önce bu yüzyılın erken dönemlerinde keşfedildi. HIF-1β, menstrel siklus boyunca sürekli olarak eksprese olur ve proliferatif faz sırasında glandüler hücrelerde maksimum seviyelerine ulaşırken, hipoksi ile indüklenebilir faktör-1 alfa (HIF-1α), esas olarak fonksiyonel tabakadaki sekretuar ve menstrüel fazlarda eksprese eder. Bu bulgular HIF'in normal endometrial fonksiyonlarını sürdürmede bazı önemli roller oynayabileceğini düşündürmektedir. Endometriozisde HIF-1α'nın patolojik fonksiyonunu açıkça gösteren ilk kanıt 2007'de bildirilmiştir. Wu ve ark., ektopik endometriotik lezyonlarda, HIF-1α mRNA'nın düzeylerinin, eşleştirilmiş ötopik endometriyal dokularla karşılaştırıldığında belirgin şekilde artmış olduğunu gösterdi. HIF-1α'nın yükselmesi, daha önce endometrial hücre proliferasyonunu arttırdığı gösterilen leptin ekspresyonunu uyarır. Bu öncül gözlemi takiben, çok sayıda makale, endometriozis gelişimi sırasında HIF-1α'nın fonksiyonunu ve regulasyonunu bildirmiştir. Bu derlemede, endometriozisin patolojik süreçlerinde hipoksi (ve HIF-1α) 'nın düzenleyici rollerini aydınlatmak için steroidogenez, anjiyogenez ve epigenetik düzenleme gibi üç kritik işleme odaklanacağız.
Hipoksi endometriotik hücrelerde östrojen aksını düzenler Endometriozis başlangıcı ve gelişimi östrojene güçlü olarak bağımlıdır. Over kökenli östradiolün yanı sıra, ektopik endometriotik stromal hücrelerin, steroidojenik akut düzenleyici protein (StAR) ve diğer steroidojenik enzimler, özellikle aromatazın aberran ekspresyonu nedeniyle kolesterol kullanarak de novo sentezleyebileceği bildirilmiştir. İlginç şekilde, StAR ve diğer steroidojenik enzimlerin ekspresyonu, PGE2 tarafından, endometriotik stromal hücreler ve peritoneal makrofajlardaki COX-2 aşırı ekspresyonu nedeniyle upregüle olmaktadır. Ektopik endometriotik stromal hücrelerin, COX-2 aşırı ekspresyonu açısından sitokinlere (interlökin-1β gibi) stimülasyonuna en az 100 kat daha duyarlı olduğu bilinmektedir. 2011 yılında, Wu ve ark. COX-2 promoter duyarlılığının artması için hipoksinin önemli bir faktör olduğunu belirtmişlerdir. Hipoksinin, bir ERK / p38 MAPK'ye özgü fosfataz olan çift özgüllüklü fosfataz 2'yi (DUSP2) baskılayarak hücre dışı sinyalle düzenlenmiş kinazın (ERK) ve p38 mitojenle aktifleştirilen protein kinazın (MAPK) uzun süreli aktivasyonuna neden olan itici güç olduğunu gösterdiler. Ektopik endometriotik stromal hücrelerde HIF-1α düzeyi artmış olduğundan ve dolayısıyla düşük bir DUSP2 düzeyi olduğundan, bu nedenle, bu hücrelerde fosfo-ERK ve fosfo-p38 MAPK'nın defosforilasyonu yetersizdir. Sonuç olarak, EKR ve p38 MAPK sinyalinin süresi ve büyüklüğü, egzojen uyarı üzerine artar. Bu ERK ve p38 MAPK downstream sinyalinin uzun süreli aktivasyonuna yol açar ve sonuçta COX-2 gen aktivitesinde bir artışa yol açar. Birlikte ele alındığında, bu veriler hipoksinin ektopik endometriotik stromal hücrelerde estradiolün, de novo biyosentezini desteklediğini göstermektedir. Hipoksi, sadece östrojen biyosentezini düzenlemez, aynı zamanda östrojen duyarlılığını da modüle eder. İki nükleer reseptör izoformu (östrojen reseptörü alfa (ERα) ve östrojen reseptörü beta (ERβ)) ve östradiol için bir G protein-bağlantılı reseptör (GPR30) vardır. Üç östrojen reseptörünün tümü, endometriozisin gelişimi ve devamına katkıda bulunur. Fare uterin fragmanı implante edilmiş bir modelde, ERα veya ERβ'nin yıkılması, endometriotik benzeri lezyonların büyümesini engellerken, GPR30 selektif bir ligand ile uygulama, ötopik endometrial stromal hücrelerin çoğalmasını teşvik eder. Endometriozisli kadınlarda ERα, ERβ ve GPR30'un anormal ekspresyonu bildirilmiştir. ERα down regülasyonu ve / veya ERβ up regülasyonu endometriotik dokuda bulunur ve bu ERβ / ERα oranının daha yüksek olmasına neden olur, oysa GPR30 endometriotik dokularda aşırı eksprese edilir. İlginçtir ki, hipoksi ERα, ERβ ve GPR30'un ekspresyonunu
2
Hypoxia: The force of endometriosis Wu, M. H., Hsiao, K. Y., & Tsai, S. J. Journal of Obstetrics and Gynaecology Research, J Obstet Gynaecol Res. 2019 Jan,p354
Endometriozis Bülten Nisan 2019 / Sayı IX
10
düzenleyen kritik bir faktör olarak bulunmuştur. Ötopik endometrial stromal hücrelerin hipoksi ile tedavisi ERβ'yi indükler, ancak ERα ekspresyonunu inhibe eder, ERβ / ERα oranında belirgin bir artışa yol açar. ERα ve ERβ'nin hipoksi ile uyarılması üzerindeki baskılayıcı etki, HIF- 1α'ya bağımlı transkripsiyonla düzenlenir. Benzer şekilde, GPR30, östrojenin antiapoptotik etkisine katkıda bulunan HIF-1α'ya bağımlı bir şekilde hipoksi ile de düzenlenir. Daha ilginç olarak, östrojenin, HIF-1α'nın nükleer birikimini indüklediği gösterilmiştir ve bu etkinin bir antiöstrojen antagonisti tarafından bastırılabileceği gösterilmiştir. Birlikte alındığında, östrojen / ER ve hipoksi / HIF-1α arasındaki kısır döngü, endometriotik lezyonların oluşmasını destekleyebilir. Hipoksi, anjiogenezi düzenler Periton boşluğunda retrograd endometrial dokular için en büyük zorluklardan biri, oksijen, besin ve metabolit alışverişi için fonksiyonel bir vasküler oluşturmaktır. Sınırlı oksijen seviyesine neden olan bu kısıtlamanın üstesinden gelmek için hücrelerin, endotel hücrelerinin toplanması ve modüle edilmesi, yani anjiogeneze uğraması kabiliyetine sahip olmaları gerekir. Hipoksi, anjiogenezin iyi bilinen bir ana düzenleyicisidir. Normal endometriumda, hipoksi tedavisi hem epitelyal hem de stromal hücrelerde birkaç vasküler endotel büyüme faktörü A (VEGF-A) izoformunun ekspresyonunu indükler, bu da hipoksi ve VEGF-A'nın endometrioziste anjiogenezi modüle edebileceğini gösterir. Bu görüşü destekleyen bir bulgu da, endometriozisli kadınlardan toplanan periton sıvıları içindeki VEGF-A seviyeleri kontrol grubundakilerden daha yüksek olmasıdır. Ayrıca, bir endometriozis fare modelinde HIF-1α ekspresyonunun inhibisyonu, VEGF-A ekspresyonunu baskılar ve sonuç olarak endometriotik benzeri lezyonların boyutunun azalmasına neden olan anjiogenezi bloke eder. Her ne kadar hipoksinin neden olduğu VEGF-A ekspresyonunun engellenmesi anjiyogenezi bozsa da, intraperitoneal enjeksiyonla VEGF-A seviyesinin restorasyonu, endometriotik benzeri lezyonların gelişimine katkıda bulunmaz, bu da diğer anjiogenik faktörlerin, endometriotik dokularda vasküler remodelling sürecine katkıda bulunduğunu gösterir. Leptin, güçlü bir anjiogenik faktördür. Leptin sinyalinin, leptin antagonisti ile karşılaştırılması veya leptin reseptörü olmayan farelerden türetilen endometrial dokuların implantasyonu ile bloke edilmesi, vasküler lezyonların azalmasına neden olur. Leptin, endometriotik hücrelerde HIF-1α'ya bağımlı bir şekilde aberran şekilde eksprese edildiğinden, hipoksinin neden olduğu anjiogenezin, en azından kısmen leptinin uyarıcı etkisiyle de aracılık edilebileceğine inanmak mantıklıdır. Endometrial stromal hücrelerin hipoksi ile tedavisi COUP-TFII ekspresyonunu inhibe eder ve anjiogenin derepresyonuna yol açar. Buna karşılık, anjiogenin hipoksi ile indüklenen up regülasyonu, hipoksi ile indüklenen anjiogenin ekspresyonunun COUP-TFII'ye aracılık ettiğini gösteren doğrudan kanıt sağlayarak COUP-TFII'nin forse edilmiş ekspresyonu ile bloke edilebilir. HIF-1α'nın düzeyi yükseldiğinden ve endometriotik stromal hücrelerde COUP-TFII down regüle olduğu için, anjiogeninin endometriotik lezyonlarda aşırı eksprese edilmesi şaşırtıcı değildir. İlginçtir ki, normal endometrium ve endometriotik lezyonların immünohistokimyasal boyama ile incelenmesi, CD31-pozitif boyamanın (endotel hücrelerinin markerı), insan endometriotik lezyonlarında anjiogenin-pozitif hücreler ile ko-lokalize olduğunu, ancak normal endometriumda olmadığını gösterir. Bu sonuç, normal endometrium ve endometriotik lezyonlardaki anjiogenez mekanizmalarının farklı olduğunu gösterebileceğinden klinik olarak heyecan vericidir, çünkü anjiogenezin yeni terapötik rejimlerin geliştirilmesi için potansiyel bir moleküler hedef olabileceğini vurgulamaktadır. Sistein bakımından zengin protein 61 geni (CYR61), osteopontin ve FGF951 dahil olmak üzere bir grup anjiogenik faktörün hipoksi ile up regüle olduğu tespit edildi. Bir CCN protein ailesi olan CYR61'in neovaskülarizasyonun gerçekleştiği bölgelerde olduğu ve anjiogenezde rol alan avβ3 integrinine bir ligand olduğu bulunmuştur. CYR61'e benzer şekilde, osteopontin, hem in vitro hem de in vivo modellerde gösterilen başka bir güçlü anjiogenik faktördür. CYR61, FGF9 ve osteopontin,endometriotik dokularda anormal şekilde eksprese edilir ve bu ekspresyon ötopik stromal hücrelerde hipoksi tedavisi ile tekrarlanabilir. İlginç şekilde, CYR61, FGF9 ve osteopontin düzeylerinin yükselmesi, HIF'e bağlı bir epigenetik düzenleme şeklinde hipoksi ile indüklenir. Hep birlikte ele alındığında, bu veriler mikroçevresel hipoksik stresin endometriotik lezyonlarda vaskülaritenin uygun şekilde gelişmesini sağlamak için birden fazla aracı / yolla anjiogenezi tetiklemek için kritik bir faktör olduğunu göstermektedir. Hipoksi aracılı epigenetik düzenleme Kümülatif kanıtlar endometriozisin epigenetik bir hastalık olduğunu gösterir. Endometriozis hastalarında ötopik ve ektopik endometrial hücreler arasındaki özdeş genetik arka plana rağmen, çok sayıda çalışma bu iki dokunun biyokimyasal özelliklerinde önemli farklılıklar bulunduğunu bildirmiştir. Ektopik endometriotik hücrelerin belirgin biyokimyasal doğası, hayatta kalma, çoğalma, göç, farklılaşma ve anjiogenez için önemli olan bazı genlerin, epigenetik olarak düzenlenmesine bağlıdır. Genomla ilgili son araştırmalar, kanser dışı endometriozis örneklerinde, bazı kansere ilerleyebilecek gen mutasyonları olduğunu gösterse de, bunlar tamamında olmasa da, sadece glandüler epitel hücrelerinde sınırlıdır ve daha önemlisi, somatik fakat germline olmayan mutasyonlardır. Bundan yola çıkarak, endometriozisin genetik bir hastalık olmadığı anlaşılır. Epigenetik düzenleme, DNA metilasyonu, histon modifikasyonu ve kodlamayan RNA aracılı gen ekspresyonu olmak üzere üç farklı mekanizma tipini içerir. Epigenetik kodların değiştirilmesi, hücresel fonksiyonu modüle etmenin dinamik ve ekonomik bir yolu olan genetik kompozisyonu değiştirmeden gen ekspresyon profillerinin regülasyonuna yol açar. DNA'nın 50-konumunda (5mC) sitozinin metilasyonu sıklıkla gen sessizliğine yol açar. DNA metilasyonu, DNA metiltransferaz (DNMT) ile katalize edilir ve on-onbir translokasyon (TET) enzimi ile uzaklaştırılır. DNMT1, DNMT3a, DNMT3b ve DNA metiltransferaz 3 benzeri (DNMT3L) içeren dört DNMT vardır. DNMT3L, testislerde spesifik olarak eksprese edilirken, diğerleri her hücre tipinde ve her yerde eksprese edilir. DNMT1, tam metillenmiş DNA molekülü olmak için hemi-metillenmiş DNA'yı katalize eden ve bakım DNMT'si olarak adlandırılan bir enzimdir. Diğer üç DNMT, metillenmemiş sitozine bir metil grubu ekleyen de novo metil
11
Endometriozis Bülten Nisan 2019 / Sayı IX
transferazlardır. Buna karşılık, TET proteinleri (TET 1/2/3), 5mC'nin 5-formil sitozin ve 5-karboksil sitozini oluşturmak üzere TET proteinleri tarafından oksitlenen, 5mC'nin 5-hidroksimetilsitosin (5hmC) 'ye dönüşümünü katalize eder. Promotor bölgenin, östrojen reseptörü β, progesteron reseptörü steroidojenik faktör-1, homeobox A10, ve aromataz gibi bazı genlerde aberran metilasyonu rapor edilmiştir. Bununla birlikte, bunlar sadece altta yatan mekanizma hakkında derinlemesine araştırma yapılmadan yayınlanan sporadik çalışmalardır. Endometriozisteki DNA metilasyon değişikliğinin kapsamlı bir araştırması, Hsiao ve arkadaşları tarafından yapılmış, DNMT1'in değil, DNMT3a veya DNMT3b'nin ekspresyonunun, endometriozisi olan hastalardan elde edilen stromal hücrelerde azaldığını bildirilmiştir. Sonuç olarak, endometriotik stromal hücrelerde global hipometilasyona neden olan global 5mC seviyeleri azalır. Endometriotik stromal hücrelerde, DNMT1 down regülasyonuna neden olan ana faktör hipoksik strestir. Hipoksi, mRNA'sını stabilize etmek için DNMT1 transkriptinin translasyona uğramamış 30 bölgesine (UTR), miR-148a ve AU bakımından zengin element bağlama faktörü 1'i (AUF-1) çağırır. Sonuç olarak, endometriotik stromal hücrelerde DNMT1 proteini ve ardından 5mC seviyeleri azalır (Şekil 3). Bu, endometriotik stromal hücrelerde genlerin anormal ekspresyonuna neden olur. Örneğin, GATA6, HOXA3 ve SLC16A5, bağımsız bir genom çapında çalışma tarafından endometriotik stromal hücrelerinde hipometile olduğu bilinen genler, normal endometrial stromal hücreler 48 veya 72 saat boyunca hipoksi koşulu altında kültürlendiğinde , up regüle olurlar. Hipoksi aracılı DNA hipometilasyonuna bağlı gen ekspresyonu ve fonksiyonlarının ayrıntılı bir karakterizasyonu, endometriozis etiyolojisinin farklı boyutlarını görmemizi sağlayabilir. Kodlamayan RNA, microRNA (miRNA), 85 uzun kodlama yapmayan RNA ve dairesel RNA gibi, kısa ve kodlama yapmayan RNA içerir. MicroRNA, hedef gen ekspresyonunu mRNA degradasyonu veya translasyon baskısı yoluyla modüle eden küçük kodlayıcı olmayan RNA'dır (genellikle 30 nükleotitten daha az); fakat uzun kodlamayan RNA (> 200 nükleotitler) ve dairesel RNA, fonksiyonlarını up veya down regülasyon ile uygular. MiRNA'nın endometriozisdeki biyolojik işlevi, inflamasyon, doku onarımı, hücre proliferasyonu, apoptoz, hücre dışı matriks remodelingi ve anjiogenezde gösterilmiştir. HipoksamiR olarak bilinen yüzlerce miRNA'nın hipoksi ile düzenlendiği gösterilmiştir. Şaşırtıcı bir şekilde, endometrioziste çok az hipoksamiR bulunur. İlk çalışılan miRNA, miR-20a'dır. MiR-20a'nın ekspresyonunun, ektopik lezyonlarda, ötopik endometrial dokulardakine kıyasla daha yüksek olduğu bildirilmiştir. Endometrioziste hipoksi aracılı gen ekspresyonu ile ilişkili olduğu gösterilen ikinci miRNA, miR-148a'dır. MiR-148a, endometriotik stromal hücrelerde aşırı eksprese edilir, ancak hipoksi tarafından indüklenmez. Hipoksi koşulu altında, miR-148a, mRNA'nın bozulmasını teşvik etmek için AUF-1 ile koordine olduğu DNMT1'in 30 UTR'sine çağrılır. Sonuç olarak, endometriotik stromal hücrelerin pasif global hipometilasyona yol açan DNMT1 proteini seviyesi azalır. Son zamanlarda, başka bir hipoksamiR, miR-210'un işlevi incelenmiştir. MiR-210 seviyesi, muhtemelen hipoksi aracılı artmış HIF-1a transaktivasyonunun aracılık ettiği ektopik endometriotik stromal hücrelerde yükselir. Hipoksi, otofajiyi arttırmak ve hücre yaşamını arttırmak için miR-210 ekspresyonunu indükler.Endometriotik hücrelerde tüm miRNA'ların up regüle edilmediğine dikkat edilmelidir. Memeli hücrelerinde hipoksamiRlerin sayısını ve endometriozisin patogenezinde hipoksinin kritik fonksiyonunun düşünülmesi, bir çok hipoksamiRin, endometriozis üzerindeki etkilerinin araştırılmamasına neden olabilir. Endometriozis epigenetik bir hastalık olarak kabul edildiğinden, hipoksi ile düzenlenmiş epigenetik modülatörlerin endometriozis patogenezinde düzenlenmesi ve işlevini çözmek için daha fazla çalışmaya ihtiyaç vardır Hipoksi aracılı gen ağını, potansiyel tedavi yaklaşımları için hedef almak Endometriozis, mevcut tedavi rejimlerinin verimsizliğini vurgulayan, gen-gen ve gen-mikroçevre etkileşimlerini içeren karmaşık bir hastalıktır. Yukarıda tartışıldığı gibi, hipoksi, endometrioziste en önemli iki işlem olan östrojen biyosentezi / duyarlılık ekseni ve anjiogenez sistemini düzenler. Glikoz metabolizmasının değiştirilmesi ve immün fonksiyon bozukluğunun değiştirilmesi gibi başka birçok süreç, doğrudan veya dolaylı olarak hipoksi ve down regülasyon mekanizmaları tarafından düzenlenir. Bu nedenle, hipoksi aracılı gen ağının hedeflenmesinin aynı anda birkaç süreci bloke edeceğini ve endometriozis tedavisi için daha iyi bir sonuç vereceğini önermek mantıklıdır. Bu amaca ulaşmak için, doğrudan HIF-1α tarafından düzenlenen hedefleri belirlemek için biyoinformatik ve sistem biyolojisi yaklaşımları kullanılmalıdır. Son zamanlarda, birkaç büyük ölçekli veritabanının analitik sonuçlarını birleştirdik ve Yes ile ilişkili protein 1'in (YAP1) muhtemel bir aday olduğunu tespit ettik. YAP1, TEA domain aile üyesidir (TEAD) ve hücre kaderini belirleme ve kanser gelişimindeki rolüyle ünlü bir transkripsiyon koaktivatörüdür . YAP1 proteini, inaktive olan fosforlanmış formuyla sitozolde bol miktarda bulunur. Belirli koşullar altında, büyük tümör supresör kinaz 1 (LAST1)- YAP1'i fosforile eden kinaz- yıkılır ve YAP1 defosforilasyonu ile sonuçlanır. Fosforile olmayan YAP1 daha sonra nukleusa transloke olur ve hedef gen ekspresyonunu indüklemek için TEAD'e bağlanır. LAST1 seviyesinin, YAP1'in nükleer translokasyonuna yol açan ektopik endometriotik hücrelerde down regüle edildiğini keşfettik. İleri araştırmalar, LAST1'in hipoksi tarafından bastırıldığını ortaya koymaktadır. Normal endometrial stromal hücrelerin hipoksi ile tedavisi, LAST down regülasyonu ve YAP1 nükleer translokasyonu ile sonuçlanır. Daha çarpıcı bir şekilde, bir YAP1 inhibitörü olan verteporfin uygulaması, aynı anda hücre proliferasyonu, anjiogenez, östrojen biyogenezi, prostaglandin biyosentezi, hücre göçü, inervasyon, inflamasyon ve antiapoptozis gibi birçok patolojik endometriozis sürecini baskılamaktadır. Hormon bazlı tedavinin yan etkilerinden biri üremenin baskılanması olduğundan verteporfin ile tedavinin dişi farelerin üreme işlevini etkileyip etkilemediğini test ettik. Cesaret verici bir şekilde, sadece dişi üreme işlevinin verteporfin tarafından azaltılmadığını değil, gamet gelişiminin de etkilenmediğini gördük. Bu çalışmanın sonuçları, YAP1'i hedeflemenin üreme organları ve fertilite üzerinde belirgin olumsuz etkileri olmadan terapötik potansiyele sahip olabileceği teorisinin bir kanıtıdır. Ayrıca endometriozis için alternatif tedavi rejimlerinin tasarlanması için yeni yollar işaret etmektedir. Gelecekteki araştırmalar, endometriozis tedavisi için daha yeni ve uygulanabilir hedefler belirlemeye odaklanabilir.
12
Endometriozis Bülten Nisan 2019 / Sayı IX
ENDOMETRIOZISIN KLINIK TEŞHISI: EYLEM ÇAĞRISI
Endometriozis,ağrı gibi semptomlarıyla kadınların yaşam kalitesinin ve sosyal aktivitelerinin azalmasına neden olurken infertiliteye neden olarak özel ilişkilerinin ve mental sağlıklarının üzerinde de etkisi olmakta ve sonuç olarak yaşamları üzerinde derin bir etkiye sahip olmaktadır. Bu olumsuz etkilerin hafifletilmesinde ilk adım altta yatan durumu erken teşhis etmektir. Birçok kadın için endometriozis tanısına giden yolculuk engelli, uzun ve yanlış tanılarla doludur. Altın standart tanı için invaziv bir cerrahi prosedüre (laparoskopi) ve çeşitli semptomatolojiye ihtiyaç duyulmaktadır ve tanıdaki bu zorluk, ilk semptom başlangıcından cerrahi tanıya kadar 7-11 yıllık gecikmeye hatta 10 endometriozis vakasından 6’sına tanı konulamamasına neden olmaktadır. Tanıda ki bu gecikmenin azaltılabilmesi için, hasta eğitiminin arttırılması ve sonucunda hastaların erken dönemde bir sağlık kuruluşuna ve klinisyene başvurması gerekmektedir. Endometriozis, öncelikle cerrahi bulgular ve pelvik lezyonlara odaklanmaktan ziyade pelvik ağrı ve/veya infertilite belirtileri ile ortaya çıkan kronik, sistemik, inflamatuar ve heterojen bir hastalık olarak ele alınmalıdır. Bu yaklaşım ile, endometriozun klinik tanısı ve erken müdahalesi için ana argümanlar hastalığın belirtileri ve klinik bulguları olmalıdır.
Klinik tanı için argümanlar: 1 . Semptomlar; ağrı (kronik, siklik, persistan yada artan, menstrue lbaşlayıp non-menstruel dönemede yayılan), disparoni, diskezi, dizüri, ağrının tedaviye yanıtı (NSAID’lara yanıtsızlık; erken dönemde yanıt olabilir), 2 . Hasta ve aile hikayesi, 3 . Menstruel siklus karakteristiği; yoğun menstrual kanama, düzensiz kanama, düzensiz menstrual döngü, ara kanama, pıhtı düşürme, premenstrual lekelenme. 4 . Fizik muayane; pozitif bimanual pelvik muayane (palpabl nodülarite, sertleşmiş ve / veya kalınlaşmış pelvik anatomi, özellikle uterosacral ligamanlar, vajina, rektovajinal boşluk, douglas boşluğu, rektosigmoid, mesanenin arka duvarı ve adneksler) 5 . Görüntüleme; trans vajinal ultrasonografi ve manyetik rezonans görüntüleme. Sonuç olarak, bu argümanları pratik bir algoritma ile harmanlamak (Figür1), endometriozis teşhisini basitleştirmek, daha fazla klinisyen ve hasta tarafından erişilebilir hale getirmek ve süreci daha önce etkili bir yönetimle sonuçlandırmak için gerekmektedir. Artık, dünya çapındaki kadınların yararına olacak şekilde tanıyı erken koyma ve tedavi gecikmelerini en aza indirme zamanıdır.
Agarwal, S. K., Chapron, C., Giudice, L. C., Laufer, M. R., Leyland, N., Missmer, S. A.Taylor, H. SAmerican journal of obstetrics and gynecology ,2019Pages 532-541
Endometriozis Bülten Nisan 2019 / Sayı IX
13
3
ENDOMETRİOZİS: MENOPOZA YAKLAŞAN KADINLARDA OPTİMAL TEDAVİ ARAYIŞI.
ÖZET Orta yaşlı kadınlarda endometriozis insidansı, üreme çağındakilerle karşılaştırıldığında çok da az değildir. Doğurganlık yaşından menopoza doğru doğal geçişte olan endometriozisten etkilenen kadınların tedavisine olan ilgi oldukça zayıftır. Uzun süredir devam eden hastalık öyküsü olan hastalarda artan kanser riski göz önünde bulundurularak, hormonal tedavi ile ilgili kontrendikasyonların artması ve malign transformasyon olasılığı nedeniyle bu kadınlarda hastalık yönetimi sorunludur. Bu son teknoloji ürünü inceleme, ilk kez, menopoza yaklaşan kadınlarda endometriozisin tedavi kararlarına yardımcı olmak için mevcut tedavilerin yararlarını
değerlendirmeyi amaçlamaktadır. Progestinlerin ağrıyı azaltmada etkili olduğu kanıtlanmıştır ve bu kadınlarda tercih edilmelidir. Uluslararası kılavuzlara göre, kesin öneri olmasa da, bilateral salpingo-ooforektomi ve histerektomi, medikal tedavi başarısız olmuşsa, üreme isteğini tamamlamış kadınlarda kesin tedavi olmalıdır. Uzun süreli veya tekrarlayan endometrioma vakalarında, özellikle ultrasonografik kist paterni modifikasyonlar olduğunda, sıkı gözetim veya etkilenen gonadların çıkarılması gibi cerrahi düşünülmelidir. Nadir olmasına rağmen endometriozis hastalarında çeşitli dokuların malign transformasyonu tarif edilmiştir ve yönetim bu konuda tartışmalıdır.
4
Endometriosis: seeking optimal management in women approaching menopause. Alio L, Angioni S, Arena S, Bartiromo L, Bergamini V, Berlanda N, Bonanni V, Bonin C, Buggio L, Candiani M, Centini G, D'Alterio MN..., Zupi E. Climacteric, 1-10
14
5
Endometriozis Bülten Nisan 2019 / Sayı IX
EADENOMİYOZİS VARLIĞI IVF SİKLUSLARINDA ÜREME SONUÇLARINI ETKİLER Mİ? 973 HASTANIN RETROSPEKTİF ANALİZİ.
Does presence of adenomyosis affect reproductive outcome in IVF cycles? A retrospective analysis of 973 patients. Sharma S, Bathwal S, Agarwal N, Chattopadhyay R, Saha I, Chakravarty B. Reprod Biomed . 2019 Jan;38(1):13-21.
ÖZET ÇALIŞMA SORUSU: Adenomiyozisin yardımcı üreme teknolojisi (YÜT) sonuçları üzerine ilişkin raporlar çelişkilidir. Adenomiyozisin varlığı, GnRH (Gonadotropin Salgılatıcı Hormon) agonisti ile tedavi edilen kadınlarda IVF sikluslarında üreme sonuçlarını etkiler mi? MODEL: Retrospektif kohort bu çalışmada 973 kadın dört gruba ayrıldı: sadece endometriozis (n = 355); endometriozis ve adenomiyozis (n = 88); sadece adenomiyozis (n = 64); ve kontrol olarak tubal faktör infertilitesi (n = 466). Gebelik sonuç parametreleri (klinik gebelik, düşük ve canlı doğum oranları) bu gruplar arasında karşılaştırıldı. BULGULAR: Klinik gebelik oranları, sadece endometriozis grubunda %36.62, endometriozis ve adenomiyoziste %22.72, sadece adenomiyoziste %23.44 ve kontrollerde %34.55 idi. Düşük yapma oranları sırasıyla %14.62, %35, %40 ve %13.04 idi. Canlı doğum oranları, kontrol grubunda %27.47, sadece endometrioziste %26.48, endometriozis ve adenomiyoziste %11,36 ve sadece adenomiyoziste %12.5 idi. Adenomiyozis grubunda canlı doğum oranının kontrol ve sadece endometriozis grubuna göre daha az olduğu gözlendi. Kontrol ile sadece endometriozis grupları arasında klinik gebelik, düşük veya canlı
doğum oranları arasında anlamlı bir fark gözlenmedi. Canlı doğum oranları kontrol grubu ile sadece adenomiyozis arasında (p=0.01) ve endometriozis ve adenomiyozis arasında (p=0.002) anlamlı olarak farklıydı. SONUÇ: Adenomiyozis varlığı, klinik gebelik oranı, canlı doğum oranı ve düşük oranı gibi İVF sonuçları üzerine olumsuz etkileye sahip görünüyor. Adenomiyozisin taranması YÜT'ten önce düşünülebilir, böylece çiftin prognoz hakkında daha iyi farkındalığı olur.
ACOG KOMİTE GÖRÜŞÜ: ADÖLESANLARDA DİSMENORE VE ENDOMETRİOZİS NUMARA 760
Özet: Dismenore ya da menstrüel ağrı, adölesan kızlar ve genç kadınlar arasında en sık rastlanan menstrüel semptomdur. Dismenore deneyimleyen adölesanların çoğu pelvik patoloji olmaksızın ağrılı menstrüasyon görülmesi olarak tanımlanan primer dismenoreye sahiptir. Hasta, tedavi başlangıcından 3-6 ay sonra herhangi bir klinik iyileşme göstermiyorsa kadın hastalıkları ve doğum uzmanı hastayı sekonder dismenore ve tedaviye uyum yönünden değerlendirmelidir. Sekonder dismenore pelvik pataloji ya da bilinen bir medikal durumdan kaynaklanan ağrılı mensler olarak tanımlanır. Endometriozis adölesanlarda görülen sekonder dismenorenin en sık sebebidir. Özellikle hasta özgeçmişi, fizik muayene ve pelvik ultrasonografi sonucunda kronik pelvik ağrı ve sekonder dismenore için bir etiyoloji belirlenemeyen; hormonal ajanlarla ve nonsteroid antiinflamatuar ilaçlarla yapılan tedaviye rağmen, dirençli ve klinik olarak belirgin dismenoresi hastalarda endometriozis düşünülmelidir. Endometriozisin adölesanlarda ortaya çıkışı erişkin kadınlardan farklı olabilir. Adölesanlardaki endometriozis lezyonları tipik olarak kırmızı ve şeffaf olduğu için adölesanlarda endometriozise aşina olmayan jinekologlar için tanımak zor olabilir. Adölesanlarda endometriozis tedavi edilmezse ilerleme potansiyeli bulunan kronik bir hastalık olarak kabul edilir. Tedavinin amaçları arasında semptomların giderilmesi, hastalık ilerlemesinin durdurulması ve ileri dönemde fertilitenin korunması bulunur. Tedavi bireyselleştirilmeli ve kadın hastalıkları ve doğum uzmanları hastanın seçimini dikkate almalıdır. Kontrasepsiyon ihtiyacı, hormon kullanım kontrendikasyonları ve olası olumsuz etkileri göz önünde bulundurmalı; adölesan ve ailesine tedavi seçenekleri hakkında danışmanlık verilmelidir. Öneriler ve Sonuçlar: The American College for Obstetricians and Gynecologist aşağıdaki önerileri ve sonuçları sunmaktadır: Dismenore deneyimleyen adölesanların çoğu, pelvik patoloji olmaksızın ağrılı menstrüasyon görülmesi olarak tanımlanan primer dismenoreye sahiptir. Primer dismenore karakteristik olarak adölesanda menstrüasyon döngüsü başlamasıyla birlikte ortaya çıkar. Genellikle menarşı takiben 6-12 ay içerisinde görülür. Sekonder dismenore pelvik pataloji ya da bilinen bir medikal durumdan kaynaklanan ağrılı adetler olarak tanımlanır. Sekonder dismenorenin en sık rastlanan sebebi endometriozistir. Dismenore ile gelen adölesanların çoğu primer dismenoreye sahiptir ve amprik tedavi olarak uygulanan nonsteroid antiinflamatuar ilaçlara (NSAIDs) ve/veya hormonal baskılanmaya yanıt verecektir. Bununla birlikte, bazı hastalar ya başlangıçta sekonder dismenore düşündüren semptomlar gösterirler ya da primer dismenore için ampirik tedavi başarılı olmaz ve daha fazla
değerlendirme gerekir. Ayrıca ultrasonografi ile pelvik görüntüleme, pelvik muayenedeki bulgulardan bağımsız olarak sekonder dismenore değerlendirmesi sırasında dikkate alınmalıdır. Reprodüktif sistemde herhangi bir (himenal, vajinal ya da müllerien) obstrüktif anomali sekonder dismenoreye sebep olabilir. Adölesanlarda endometriozisin gerçek prevelansı bilinmese de NSAID’lere ya da hormonal terapilere yanıtsız kronik pelvik ağrısı veya dismenoresi olan adölesan kızların en azından üçte ikisi tanısal laparoskopi uygulandığında endometriozis tanısı almaktadır. Endometriozisin adölesanlarda ortaya çıkışı erişkin kadınlardan farklı olabilir. Adölesanlardaki endometriozis lezyonları tipik olarak kırmızı ve şeffaf olduğu için adölesanlarda endometriozise aşina olmayan jinekologlar için tanımak zor olabilir. Eğer bir hastaya dismenore ve/veya kronik ağrı için tanısal laparoskopi uygulanacaksa yerleştirme ağrısını azaltmak adına işlem sırasında levonorgestrel salınımlı rahim içi sistem (LNG-IUS) yerleştirilmesi değerlendirilmelidir. Adölesanlarda endometriozis için önerilen tedavi, endometriyal proliferasyonu önlemek için devam eden baskılayıcı tıbbi tedavilerle birlikte tanı ve tedavi için konservatif cerrahidir. Konservatif cerrahi ve baskılayıcı hormonal tedaviye dirençli, ağrılı endometriozisi olan hastalar sıklıkla add-back tedavi ile birlikte en az 6 aylık gonadotropin salgılayan hormon (GnRH) agonist tedavisinden fayda görürler. Nonsteroid antiinflamatuar ilaçlar endometriozisi olan adölesanlarda ağrı giderilmesinde tedavinin temelini oluşturmalıdır. Adölesanlarda uzun süreli endometriozis yönetiminde uzmanlaşmış bir ağrı yönetim ekibi dışında narkotik reçete edilmemelidir. Giriş Dismenore ya da menstrüel ağrı adölesan kızlar ve genç kadınlar arasında en sık rastlanan menstrüel semptomdur. Prevelans oranları değişken olmakla birlikte %50-90 aralığındadır (1). Dismenorenin yüksek prevelansı ve günlük yaşama potansiyel etkisi nedeniyle, kadın hastalıkları ve doğum uzmanları bu durumun teşhis ve tedavisi için hazırlıklı olmalıdır. Tanımlama ve Dismenore Dismenore deneyimleyen adölesanların çoğu, pelvik patoloji olmaksızın ağrılı menstrüasyon görülmesi olarak tanımlanan primer dismenoreye sahiptir (2). Primer dismenore karakteristik olarak adölesanda menstrüasyon döngüsü başlamasıyla birlikte ortaya çıkar. Genellikle menarşı takiben 6-12 ay içerisinde görülür. Patofizyolojisi, ikisi de inflamasyon mediyatörü olan prostoglandin ve lökotrienler ile ilişkilidir. Tamponlardan menstrüel salgıdaki prostgoglandin F (PGF) seviyesini ölçen bir çalışmada dismenoroik kadınlarda PGF seviyesi ömenoroik kadınlara oranla iki kat yüksek bulunmuştur (3). Ek olarak, dismenoresi olan adölesan kızlarda daha yüksek üriner lökotrien düzeylerinin saptanması bu inflamatuar mediyatörlerin dismenoreda rol oynadığı fikrine destek sağlamıştır.
ACOG Committee on Adolescent Health Care Number 760 Geri D. Hewitt, MD and Karen R. Gerancher, MD.
Endometriozis Bülten Nisan 2019 / Sayı IX
15
6
Sekonder dismenore pelvik pataloji ya da bilinen bir medikal durumdan kaynaklanan ağrılı mensler olarak tanımlanır. Endometriozis sekonder dismenorenin en sık sebebidir (5,6). Sekonder dismenorenin diğer sebepleri arasında adenomiyozis, enfeksiyonlar, miyomlar, müllerian anomaliler, tıkayıcı üreme sistemi anomalileri ve yumurtalık kistleri bulunmaktadır (Kutu 1’e bakınız). Dismenorenin aksine, kronik pelvik ağrı pelvik bölgede 6 ay veya daha uzun süren ve sürekli, aralıklı, siklik veya asiklik olabilen bir ağrı olarak tanımlanmaktadır (7). Dismenore ile İlişkili Semptomlar Çeşitli komorbiditeler dismenoresi olan adölesanları önemli ölçüde etkilemektedir ve kadın hastalıkları ve doğum uzmanları tarafından tanınmalıdır. Adölesanlarda dismenore ile ilişkili semptomlar mide bulantısı, kusma, ishal, baş ağrısı ve kas krampları olabilir (8). Hafif dismenoresi olanlara kıyaslandığında ağır dismenoresi olan hastalar uykuya başlamaktaki gecikmeler, uyku başlangıcındaki bozukluklar ve uyku verimsizliğini de içeren düşük uyku kalitesi bildirmişlerdir (9). Bu ilişkili semptomların bir sonucu olarak, dismenore adölesan kızlarda tekrarlayan kısa süreli okul devamsızlığının en önde gelen nedenidir (8). Bir çalışmada adölesan kızlar ve 14-20 yaş arasındaki genç kadınların %12’si her ay dismenore sebebiyle okul veya günü kaybettiklerini bildirmiştir. Ayrıca bu çalışmadaki neredeyse her dört kişiden biri ağrılarının sebebini araştıracak bir hekime danışmadan aylık olarak ağrı kesici tedavi uyguladıklarını bildirmiştir (10). Dikkat çekici bir biçimde, asiklik kronik ağrı sebebiyle laparoskopi yapılan adölesanların yaklaşık üçte ikisinde ednometriozis vardır (11). 2015’te asiklik menstrüel olmayan ağrı ile başvuran ve laparoskopik olarak endometriyozis tanısı alan adölesan kızlarla (ortalama yaş 17.2) yapılan bir çalışmada hastaların %56’sının preoperatif olarak en az bir gastrointestinal şikayeti bildirdiği ve %52’sinin genitoüriner semptompu bulunduğu gösterilmiştir (12). Adölesan kızlarda premenstrüel sendrom ve dismenore arasında bir ilişki olduğu da gösterilmiştir (13). Japon lise öğrencileri arasında yapılan bir çalışmada premenstrüel sendrom ve premenstürel disforik bozukluğun prevelansının dismenorenin seviyesi ile birlikte arttığı görülmüştür (14). Ayrıca, dismenoresi olan adölesanlarda artmış depresyon ve anskiyete riski bulunmaktadır (15). Endometriozisi olan adölesanlara uygulanan sağlıkla ilgili yaşam kalitesi anketleri bu durumun fiziksel ve psikososyal işlevsellik üzerine olumsuz etkilerini göstermiştir (16). Primer Dismenorenin Değerlendirilmesi Adölesanlar tıbbi hizmete erişmede sorun yaşama konusunda oldukça müsaittirler. Ayrıca semptomları erişkin çağda başlayan kadınlara (1.9 yıl) kıyasla pelvik ağrı teşhisi almaları daha uzun (5.4 yıl) sürer (17). Bunun yanında kliniğe gelme, değerlendirme, tanı ve tedavide gecikme dismenoresi olan her yaştan hastada yaygındır. Belirtilen engeller arasında sigorta kapsamındaki zorluklar, hekim bilgisi, zamanı ya da kronik ağrı durumlarına ilgisine dair eksiklikler vardır (18). Dismenore ile başvuran tüm hastalar için ilk değerlendirme, hastanın primer dismenore veya sekonder dismenore'yi düşündüren semptomları olup olmadığını belirlemek için tıbbi, jinekolojik, menstrüel, aile ve psikososyal öyküsünün alınmasını barındırır. Hasta sadece primer dismenore semptomları ile geldiğinde pelvik muayene gerekli değildir. Bunun yanında, cinsel yolla bulaşan enfeksiyonlara dair bulgular mevcutsa pelvik muayene gerçekleştirilmelidir. Klinisyenler menarşın hemen ardından başlayan ağır dismenore, gittikçe kötüleşen dismenore, anormal uterin kanama(hem ağır menstrüel kanama hem de düzensiz kanama), döngü ortası ya da asiklik ağrı, infertilite, disparöni, ampirik medikal tedaviden sonuç alamama, endometriozis yönünden aile öyküsü, renal anomali ya da diğer konjenital anomaliler (spinal, kardiyak ya da gastrointestinal) varlığında sekonder dismenoreden şüphelenmelidir. Buna ek olarak, teşhis ve tedavideki gecikmeyi en aza indirmek için kadın hastalıkları ve doğum uzmanı hastanın, özellikle bir adölesanın, menstrüasyon ilişkili semptomları tartışmak konusunda ne kadar rahat olacağını etkileyen menstrüasyon hakkındaki kültürel tutumlardaki çeşitliliklerin farkında olmalıdır. Ebeveynlik modelleri de ayrıca genç hastanın ağrıyı nasıl bildirdiği, algıladığı ve ağrıyı deneyimleme konusundaki anksiyetesi üzerinde önemli bir rol oynar (19). Primer Dismenorenin Yönetimi Hastanın öyküsü primer dismenoreyi desteklediği zaman ampirik tedavi hemen başlanmalıdır. Tıbbi tedavilerin yanında tamamlayıcı ve alternatif terapiler de ağrının giderilmesi için potansiyel tedavi seçenekleridir. Nonsteroid Antiinflamatuar İlaçlar (NSAIDs) NSAID'ler siklooksijenaz aracılı prostaglandin üretimini kesintiye uğrattıklarından, birinci basamak tedavi seçeneği olarak kabul edilirler. Veriler, NSAID'lerin primer dismenore kaynaklı ağrılarının giderilmesinde plaseboya göre anlamlı derecede daha iyi olduğunu gösterse de güvenlik veya etkinlik açısından herhangi bir NSAID'in üstünlüğü gösterilmemiştir (20). Dismenoresi olan adölesanlarda kendi kendine uygulanan ilaç kullanımını yaygın (10), doz aralığı ve zamanlaması yanlış subtöropatik tedavi potansiyeli gerçek olduğundan hasta eğitimi şarttır. Kısa ve öz bir eğitim müdahelesi, artan medikal bilgiyle birlikte dismenore ilişikili ağrıda azalmaya yol açacaktır (21). Okul personeli ayrıca öğrencinin
16
Endometriozis Bülten Nisan 2019 / Sayı IX
okuldayken kendi kendine ilaç alması gerektiği konusunda eğitilmelidir. Hastaların okulda ilaç kullanımı için yetki vermeleri gerekebilir. Kadın hastalıkları ve doğum uzmanı NSAID dozajını bireysel değerlendirmeyi baz alarak önermelidir (Tablo 1’e bakınız). İlaç kullanımına adet başlangıcından 1-2 önce başlanıp kanamanın ilk 2-3 gününde devam ettiğinde en etkili sonucu verecektir (22). İlacın gıda ve sıvı alımını arttırılarak kullanılması gastrointestinal ve renal yan etkileri azaltacaktır. Bir ilaç yeterli rahatlamayı sağlamazsa farklı bir ajan denenebilir. Opioid reçete edilen çocuklar, yedi gün kadar az bir sürede dahi ilaçların aniden kesilmesi yoksunluk semptomlarına yol açabilecek bir bağımlılık yaratabildiğinden (23), opioidler (tramadol dahil) dismenore tedavisi için kullanılmamalıdır. Yüksek bir ağrı duyarlılığı durumu olan hiperaljezi opioidlerin tekrar tekrar kullanılması sonucunda da görülebilir ve bu durum opiodlerin giderek daha yüksek dozlarda reçete edilmesiyle sonuçlanabilir (24). Bağımlılık risklerine ek olarak, bu etkiler opioidleri dismenoresi olan adölesanlar için uygun olmayan bir tedavi haline getirir. Hormonal İlaçlar Eğer ki NSAID kullanımı dismenore semptomlarının yeterince giderilmesinde etkili olmazsa -birinci basamak seçeneği olarak da kullanılabilecek- hormonal ilaçlar dikkate alınmalıdır. Hormonal terapi ile birlikte NSAID kullanımı devam edebilir ya da gerekli olduğu zaman ekleme yapılabilir. Kombine oral kontraseptifler, yama, vajinal halka, etonogestrel implant, IM ya da subkutanöz depot medroksiprogesteron asetat ve LNG-IUS de dahil olmak üzere çeşitli kontraseptifer dismenore tedavisinde fayda sağlamaktadır. (25). Her yöntemin kendine has yararları ve potansiyel yan etkileri bulunduğu için kullanılacak method tercihine hasta öncülük etmelidir. Hormonal yöntemlerin etki mekanizması endometriyal proliferasyon ve/veya ovulasyonun önlenmesi ile ilişkilidir. Böylece prostoglandin ve lökotrien üretimi azalacaktır (22). Kombine oral kontraseptiflerin siklik kullanımı ile kıyaslandığında, devamlı rejim ağrı azaltılmasının başlamasında daha hızlı sonuç verse de uzun dönem başarı iki rejim için de mümkündür (26). Amerikan Gıda ve İlaç Dairesi (FDA) tarafından kontraseptif olarak kullanımı onaylanmamış olmasına rağmen 5 mg noretisteron asetatın (noretidron) devamlı kullanımının kombine oral kontraseptiflerle eşit ölçüde etkili olduğu gösterilmiştir. Veriler ayrıca noretidron kullanımının 18-23 yaş arasındaki kadınlarda dismenoreyi azalttığına da işaret etmiştir (1). Gonadotropin salgılayan hormon agonistlerinin, primer dismenore şüphesi olan hastalarda ampirik kullanımı kemik mineral yoğunluğu üzerindeki etkileriyle ilgili endişeler nedeniyle önerilmemektedir (27). Tamamlayıcı ve Alternatif Terapiler Bazı hastalar ve aileler tamamlayıcı ve alternatif tedavi arayışı içerisindedir. Adölesanlara halihazırda hangi alternatif tedavileri kullandıkları sorulmalıdır. Her ne kadar sınırlı olsa da, dismenore semptomları için egzersiz ve termoterapinin yararları hakkında umut verici veriler vardır (28). Genel sağlık faydaları ile birlikte düşük risk ve maliyet de göz önüne bulundurulduğunda egzersiz ve termoterapi seçenekleri teşvik edilmelidir. Potansiyel fayda gösterebileceğine dair sınırlı kanıtların olduğu diyet takviyeleri arasında çemen, zencefil, kediotu, zataria, çinko sülfat, balık yağı ve B1 vitamini bulunmaktadır (29). Bunun yanında diğer çalışmalar Vitamin D’nin etkisininin sınırlı olduğunu göstermiştir. Deri altı elektriksel sinir stimülasyonu, akupunktur, bitkisel preparatlar ve yoganın bazı çalışmalarda dismenorede düzelme sağladığı gösterilse de mevcut kanıtlar bunları birinci basamak tamamlayıcı ve alternatif tedaviler olarak desteklememektedir (22). Bitkisel tedavilerdeki güvenlik ve etkinlik çalışmalarında verileri yeterince açık değildir. Primer Dismenorenin Yönetilmesine Cerrahi Yaklaşım Primer dismenore için önerilen cerrahi tedaviler var olsa da bir sistematik derlemede dismenore için uterin sinir ablasyonu veya presakral nörektemi önerilmesi için yeterli kanıt bulunamamıştır (31). Adölesanlarda ablasyon ve histerektomi gibi kesin ve geri dönüşümsüz yöntemler dikkate alınmamalıdır. Primer Dismenorede Takip Seçilen tedaviden bağımsız olarak primer dismenore tanısı konan hastalar tedaviye yanıt açısından takip edilmelidir. Tedaviye yanıt primer dismenore teşhisini destekleyicidir. İlk karşılaşmada ve tedaviye yanıtta, dismenorenin değerlendirilmesinde kullanılabilecek araçlar arasında görsel analog ölçekler ve sayısal derecelendirme ölçekleri yer almaktadır. Her iki ölçek de güvenilir, geçerli, en sık konuşulan dillere çevrilmiştir; yönetimi ve uygulanması kolaydır (32). Hasta, tedavi başlangıcından 3-6 ay sonra herhangi bir klinik iyileşme göstermiyorsa kadın hastalıkları ve doğum uzmanı hastayı sekonder dismenore ve tedaviye uyum yönünden değerlendirmelidir. Adölesanlar tedavi programına uyum göstermek konusunda daha az istekli olabilirler ve ebeveynleri ile ilaç kullanımı yönünden çatışma içerisine girebilirler. Diğer engeller arasında unutkanlık, düzensizlik, finansal maliyet ve eczane erişimi bulunmaktadır. Bir literatür derlemesi tedaviye uyumun değerlendirilmesinde sosyal destek ve akran ilişkilerinin ana temalar olduğunu göstermiştir. Çalışmada adölesanların akranlarının önünde ilaç alarak onların hastalığını öğrenmeleriyle ayrımcılık ve utanç hissetme kaygısı taşıdıklarını belirtilmiştir (33). Derlemede öne çıkarılan ek bir tema da tedaviye uyumsuzluğun adölesan ve ebeveynleri arasındaki çatışma ile ilişkili olabileceğidir. Bu tür bir çatışma, adölesanı karar alma sürecine dahil etmeyi zor bulan ebeveynlerden kaynaklanabilir. Bu tavır özyönetim ve tedavi sorumluluklarının edinilmesini engeller. Çatışmalar, bu durumun tersine destek ve sürece katılım eksikliği gösteren ebeveynlerden kaynaklı olarak da ortaya çıkabilir (33). Hastalara bu konuları işaret etmek ve olası zorlukların üstesinden gelmeye yönelik yöntemleri tartışmak faydalı olabilir. Tedaviye uyumu onayladıktan sonra ilave bir hormonal yöntem 3 ay süreyle denenebilir.
17
Endometriozis Bülten Nisan 2019 / Sayı IX
Şüpheli Sekonder Dismenorenin Değerlendirilmesi Dismenore ile gelen adölesanların çoğu primer dismenoreye sahiptir ve amprik tedavi olarak uygulanan nonsteroid antiinflamatuar ilaçlara (NSAIDs) ve/veya hormonal baskılanmaya yanıt verecektir (34). Bununla birlikte, bazı hastalar ya başlangıçtan itibaren sekonder dismenore düşündüren semptomlar gösterirler ya da primer dismenore için ampirik tedavi başarılı olmaz ve daha fazla değerlendirme gerekir (Şekil 1’e bakınız). Ek olarak eğer hastanın 3-6 aydır devam eden kronik pelvik ağrısı varsa daha kapsayıcı bir öykü alınmalı ve fizik muayene sırasında ağrının olası gastroenterolojik, ürolojik, kas iskelet ve fizyososyal etyolojileri araştırılmalıdır.
18
Endometriozis Bülten Nisan 2019 / Sayı IX
Sekonder dismenorenin olası etyolojilerini değerlendirirken pelvik muayene de göz önünde bulundurumalıdır. Eğitim ve destekle birlikte cinsel aktif olmayan adölesanların çoğu pelvik muayeneyi tolere edebilir. Pelvik muayene bulguları sekonder dismenorenin diğer bulgularından olan endometriozis, tıkanmış reprodüktif sistem anomalisi, genişlemiş ya da irregüler şekilli uterus, servikal erozyon veya akıntı(inflamatuar pelvik hastalığı), pelvik kitle (yumurtalık kisti), vajinusmus ve diğer pelvik taban bozukluklarını işaret edebilir. Pelvik muayene bulgularından bağımsız olarak ultrasonogragi ile pelvik görüntüleme de sekonder dismenorenin değerlendirilmesinde dikkate alınmalıdır. Ultrasonograf obstrüktif reprodüktif sistem anomalileri, rahim miyomları ve endometriyoma ile birlikte adneksiyal kitle de dahil olmak üzere ultrasonografi sekonder dismenorenin olası etyolojilerini değerlendirmede en uygun başlangıç görüntüleme yöntemidir (35). Ultrasonografi, yumurtalık endometriomalarının tanısında yardımcı olmakla birlikte yumurtalık dışı endometriotik lezyonlar için faydalı değildir (35). Takip eden süreçte müllerian anomalilerinin daha fazla tanımlanması için manyetik rezonans görüntüleme gerekli olsa da birinci basamak görüntüleme için maliyet etkin değildir (36). Manyetik rezonans görüntüleme over endometriomalarının teşhisinde ultrasonografi kadar hassas olmasına rağmen, endometriotik peritoneal lezyonların tespitinde veya hastalığın derecesinin belirlenmesinde faydalı görünmemektedir (36). Normal bir pelvik ultrasonografi veya fizik muayene endometriozis ihtimalini ortadan kaldırmamaktadır. Reprodüktif Sistem Anomalileri Reproduktif sistemdenki himenal, vaginal veya müllerian herhangi bir obstruksiyon sekonder dismenoreye neden olabilmektedir. Reprodüktif sistem anomalilerinin gerçek görülme sıklığı bilinmemektedir fakat genç kadınların %0.1-3.8’inde var olduğu tahmin edilmektedir. Obstüktif veya non-obstrüktif reprodüktif sistem anomalileri aynı zamanda endometriozis ile ilişkilidir (37). Vaginal sistem anomalisi ve anorektal malformasyonu olan hastalar reprodüktif sistem anomalisi açısından yüksek risk taşımaktadır ve ergenlikte menstruasyonun başlaması ile birlikte genital sitemin obstüktif anomalileri açısından araştırılmalıdır. Obstüktif reprodüktif sistem anomalisi olan hastalarda tedavinin amacı, semptomları azaltmak amaçlı açık bir çıkış yolu elde etmek ve retrograd menstruasyona sekonder oluşabilecek yapışıklıkları azaltmaktır. Cerrahi yöntemle açık bir çıkış yolu sağlandığında obstüktif anomaliler ile ilişkili endometriozis iyileşebilmektedir (37). Fakat cerrahi düzeltme sonrası devam eden endometriozis bildirilmiştir (38). Şüpheli Endometriozis Endometriozis adolesanlarda sekonder amenorenin en sık görülen nedenidir. Hormonal tedaviye ve NSAID tedavisine rağmen devam eden ve klinik olarak belirgin dismenorede özellikle fizik muayene ve pelvik ultrason ile kronik pelvik ağrıya neden olacak başka bir etiyoloji saptanmamışsa bu hastalarda endometriozis düşünülmelidir. Aile hikayesi şüphe uyandırmalıdır. Birinci derece akrabalarında endometriozis bulunan hastalarda endometriozis gelişme riski 7-10 kat artmıştır (39). Semptomların adölesanda fonksiyonel aktivite üzerinde etkisini değerlendirmek için hastanın okul devam durumunu, spor veya diğer ders dışı aktivitelere katılım durumu sorgulanmalıdır. Kronik pelvik ağrı nedeni ile laparoskopi yapılan genç kadınlarda en sık rastlanan bulgu endometriozistir (6). Adolesanda endometriozisin gerçek görülme sıklığı bilinmemektedir fakat hormonal tedavi veya NSAID tedavisine cevap vermeyen pelvik ağrı veya dismenore nedenli yapılan diagnostik laparoskopi yapılan adolesan kızların en az 2/3’ünde endometriozis saptanmaktadır. Endometriozis halen cerrahi patolojik bir tanıdır ve endometriyal kavite dışından alınan biyopsi örneklerinde endometriyal gland ve stromanın bulunmasını gerektirmektedir. Laparoskopi ayrıca koagülasyon, ablasyon, görülebilen implantların eksizyonu ve adezyonların açılması yolu ile endometriosis tedavisi için fırsat oluşturmaktadır. Laparoskopi ile ilişkili riskler ise tromboembolizm, kanama, enfeksiyon, yara yeri enfeksyonu, yapışıklık oluşması ve çevre dokuların yaralanmasıdır. Bazı hastalar şüpheli endometriosis vakalarında, laparoskopiden kaçınmak amaçlı, yakınları ve jinekolog ile beraber ortak karar alarak patolojik tanıya gitmeden medikal tedavi alma yolunu tercih edebilmektedir. Endometrioziste Laparoskopi Endometriozisin adolesanlardaki görünümü erişkin kadınlardan farklı olabilmektedir. Adolesanlarda lezyonlar genellikle kırmızı veya tamamen şeffaf olabilmektedir ve adolesan endometriozisi ile ilgilenmeyen jinekologların bu lezyonları tanıyabilmesi zor olabilmektedir (şekil 2, şekil 3). Görüntüyü kuvvetlendirmenin bir yolu laparoskopi kamerasını peritonun milimetre yakınına getirmek (büyütme tekniği) ve pelvisi salin solusyonu ile doldurup kamerayı içine ‘’daldırmak’’ olabilir (27). İlk laparoskopi sırasında endometriozis şüphesi olan tüm lezyonlardan örnekleme yapılmalı ve biyopsiye gönderilmelidir. Görülebilir tüm lezyonlar yok edilmeli, ablasyon yapılmalı veya bu lezyonlar eksize edilmelidir (27). Bazı durumlarda nadiren şüpheli lezyon patolojik olarak doğrulanamamaktadır ve bu durumlarda görüntü yeterli olabilmekte ve tedavi başlatılabilmektedir. ACOG teorik nedenlerden (ör;barsak obstruksiyonuna kadar ilerleyebilen yapışıklıklaın oluşması, infertilite veya her ikisi ve inatçı ağrı) dolayı adolesanlarda ‘’peritoneal stripping’’ yapılmasını önermemektedir. Buna ek olarak prosedürün kısa ve uzun dönem etkileri hakkında yeterli bilgi bulunmamaktadır. Laparoskopi sırsında çoğu adolesan erken evre endometriosis tanısı almaktadır (ASRM evre 1 veya 2) (40), fakat son zamanlarda yayınlanan raporlarda ileri evre hastalık ile başvuran genç kadınlar bildirilmiştir (12,41,42). Aileler cerrahi bulgular
19
Endometriozis Bülten Nisan 2019 / Sayı IX
hakkında bilgilendirilirken hastalığın evresi ile semptomların sıklığı ve şiddeti arasında ilişki bulunmadığı bilgisi verilmelidir (43). Erken evre hastalık tanısı alan adolesanlar önemli derecede ağrı çekmektedir çünkü şeffaf ve kırmızı lezyonlar metabolik olarak daha fazla olarak aktiftir. Daha fazla miktarda prostaglandin salınımı ile ilişkilidir ve erişkin kadınlarda barut yanığı lezyonlardan daha fazla ağrı ve inflamasyon ile ilişkilidir (22). Hastaya eğer dismenore veya kronik pelvik ağrı nedeni ile tanısal laparoskopi yapılıyorsa ameliyat esnasında, LNG-IUS uygulaması düşünülmelidir; böylelikle LNG-IUS yerleştirme ağrısı en aza indirilebilmektedir. LNG-IUS’nin oral kontraseptiflere cevap vermeyen dismenore ve endometriozis ile ilişkili ağrıyı azalttığı bilinmektedir (44), buna rağmen endometriozis ile ilişkili ağrı tedavisinde LNG- IUS kullanımı FDA tarafından onaylanmamıştır. Endometriozis tanısı almış adçlesanlara histerektomi veya oofrektomi yapılmamalıdır. Adölesanlarda Endometriozis Yönetimi Adolesanlardaki endometriozis tedavi edilmediği takdirde ilerleme potansiyeli olan kronik bir hastalık olarak kabul edilmektedir (45). Tedavinin hedefi semptomlarda iyileşme, hastalık ilerlemesinin baskılanması ve gelecek dönemdeki fertilitenin korunmasıdır. Kesin tedavisi veya belirlenmiş bir ‘’en iyi’’ tedavi seçeneği yoktur. Tedavi bireyselleştirilmeli ve hastanın seçimi, kontrasepsiyon ihtiyacı, hormon kullanımının kontraendikasyonları, potansiyel yan etkileri jinekolog tarafından göz önüne alınmalı, adölesan ve ailesi tedavi seçenekleri hakkında bilgilendirilmelidir. Erişkin endometriozisinde olduğu gibi adölesanlarda görülen endometriozis de inflamasyon aracılı östrojen bağımlı bir hastalık olarak düşünülmektedir. Overlerden üretilen östrojen ve endometriotik odaklarda aromataz aktivitesi ile üretilen lokal olarak üretilen östrojen prostaglandin üretimini artırmakta ve ağrıya neden olmaktadır (22). Adolesanlarda endometriozis tedavisi için önerilen tedavi tanı amaçlı koruyucu cerrahi ile beraber endometriyal proliferasyonu baskılama amaçlı medikal tadavidir (27). Cerrahi tanı alan, odakları yok edilen veya tahmini olarak endometriozis düşünülen adölesanların ilk seçenek tedavisi devamlı hormonal kontrasepsiyon, yalnızca progesteron içeren haplar veya 52 mg LNG-IUS’dir. Tüm bu metodların başarılı olduğu gösterilmiştir (46). Hastalar kendileri için en iyi olan yöntemi bulana kadar çeşitli hormonal baskılama yöntemleri denemekten yarar görebilmektedir. Endometrio<is kronik bir durum olduğundan hastalar aktif olarak gebe kalmayı denemeye başlayana kadar hormonal baskılamaya devam edilmelidir. Konservatif cerrahi tedaviye ve baskılayıcı hormonal tedavilere dirençli ağrıları olan endometriozis hastaları, add-back ilaç tedavisi ile en az 6 aylık GnRH agonist tedavisinden fayda görebilirler. GnRH agonist tedavisinin adölesan hastalarda kemik mineralizasyonu üzerindeki uzun vadeli etkileri hakkında sınırlı veri bulunmaktadır. Leuprolid genç adölesanlarda erken ergenlik tedavisi, tıkayıcı anomalilerin tedavisi ve transseksüel hastalar ile kanser terapisi alacak kişilerin bakımı için kullanılmıştır. Kadın hastalıkları ve doğum uzmanı ile hasta bireyin kişiselleştirilmiş ihtiyaçlarına dayanarak olası risk ve faydaları tartışmak için bir araya gelmelidir. GnRH agonistleri ile tedavi edilen hastalar, kemik kaybını önlemek ve menopoz semptomlarının başlamasından kaçınmak için tedavinin başlangıcında add-back hormon tedavisine başlanmalıdır. Ergenlerle yapılan bir 2017 çalışmasında, her gün konjuge ekuin östrojen (0.625 mg) ve noretindron asetat (5 mg) kombinasyonunun kullanıldığı add-back tedavi, yaşam kalitesi sonuçları (47) ve kemik yoğunluğunun korunmasında tek başına noretindron asetattan üstündür (48). Tedaviye başlamadan önce, GnRH agonist tedavisi sırasında 12 aydan kısa bir süre içinde veya tedaviden sonra dual enerji X ışını absorbsiyometri taramasına gerek yoktur. Kadın hastalıkları ve doğum uzmanları, hastalara yeterli diyet kalsiyumu ve D vitamini alımı ve GnRH agonist tedavisi sırasında ağırlık egzersizinin yararları konusunda danışmanlık yapmalıdır. Löprolid kesildikten sonra, hastalar sürekli hormon supresyon tedavisine başlamalıdır. Her ne kadar endometriozisli hastalarda serum CA 125 seviyeleri artabilse de, American College of Obstetricians and Gynecologist, endometriozis tedavisini izlemek veya tarama gerçekleştirmek için için CA 125 kullanımını onaylamamaktadır (49). Nonsteroid Antiinflamatuar İlaçlar endometriozisli adölesanlarda ağrı giderilmesinde başlıca dayanak olmalıdır. Adölesanlarda uzun süreli endometriozis yönetiminde uzmanlaşmış bir ağrı yönetim ekibi dışında narkotik reçete edilmemelidir. Uzun Dönemli Hasta-Aile Eğitimi ve Desteği Endometriozisi olan adölesanlar sıklıkla devam eden eğitim, destek ve bunun yanında biofeedback, ağrı yönetimi ekipleri, akupunktur ve bitkisel tedavi gibi diğer entegre olmuş multidisipliner hizmetlerden faydalanırlar (27). Endometriozisli adölesanlarda doğurganlık oranları konusunda uzunlamasına veri konusunda bir eksilik vardır. Erken tanı ve tedavi bu popülasyonun gelecekteki doğurganlığını koruyabilir. The Endometriosis Foundation of America (www.endofound.org) ve The Endometriosis Association (www.endometriosisassn.org) adölesanlar ve aileleri için kaynaklar sağlamaktadır. (referanslara https://www.acog.org/-/media/Committee-Opinions/Committee-on-Adolescent-Health- Care/co760.pdf?dmc=1&ts=20181124T0506059821 s itesinden ulaşabilirsiniz)
20
Endometriozis Bülten Nisan 2019 / Sayı IX
DERNEĞİMİZDEN HABERLER
Özet 10 Şubat 2019 Pazar günü İstanbul’da 9. Endo Akademi toplantımız gerçekleşti. Endometriozis ve Adenomyozis derneğinin Facebook sayfasından canlı yayın ile izleyicilerle buluşuldu. Yaklaşık 200 kişinin katıldığı toplantımızda onur konuğumuz Yunanistan’dan Dr. George Pistofidis idi. Toplantı programına saat 9 da Dr. Bülent Baysal’ın koordinatörlüğünde Endometrioma oturumu ile başlandı. İlk konuşmada Dr. Cem Demirel tarafından’ Kime Cerrahi yapalım?’ konusu ele alındı. 2. konuşmacı olan Dr. Hakan Yaralı r ahatsız nedeni ile oturuma online olarak katıldı ve katılımcılara; ‘Ne zaman, kime IVF yapalım?’ konusu ayrıntılandırıldı. 3.konuşmada Dr. Taner Usta ‘Endometriyozis cerrahisini nasıl yapalım?’ konusunun anlatırken ardından Dr. Engin Oral iki hasta profili olan, 16 yaş ve 42 yaş endometriozis hastalarının nasıl yönetilmesi gerektiğinden bahsetti. Endometrıomalarda operasyona gidileceği zaman kistin yapısal özellikleri, malignite bulgusu içermesi (özellikle saptanan intamural nodüllerde vaskülarite saptanması), kandan bakılan ROMA ölçümlerinde yükseklik saptanması, endometriomada hızlı bir boyut artışı olması; hastanın belirgin şikâyetinin ağrı olması ve medikal tedaviye yanıtsızlığın belirli operasyon kriterleri olması gerektiği dile getirildi. İnfertilite şikâyetinin belirgin olması halinde operasyonun ilk basamak tedavi seçeneği olmaması gerektiği AMH değerlerinde operasyon sonrası çoğu zaman düşme saptandığı vurgulandı. Son çalışmalarda 1-2cm çaplı endometriomaların da opere edilebilineceği bu şekilde endometriyozisin progresyonunun azaltılabileceğinin belirtildiği dile getirildi ancak bu konuda henüz yeterli çalışma olmadığı bunun henüz guideline bilgisi olamayacağı belirtildi. IVF in spontan gebelik denemesi başarısızlıkla sonuçlanan, AMH değerleri düşük olan hastalarda değerli bir seçenek olduğu vurgulandı. Endometriozisin oosit kalitesine ve endometrial reseptiviteye olumsuz etkilerinin olabileceği ancak randomize kontrollü çalışmaların halen birbiriyle çelişmekte olduğu belirtildi Endometriozis cerrahisinin sadece endometriomayı çıkartmak olarak görülmemesi gerektiği çoğu zaman dikkatten kaçabilecek peritoneal odakların ve derin infiltratif nodüllerin esas problem olabileceğinin unutulmaması gerektiği vurgulandı. Peritoneal odakların belirlenmesinde günümüzde ağırlıklı olarak malignite cerrahisinde kullanılan indosiyanin yeşilinin kullanılabileceği belirtildi. Endometrioma eksizyonunda enerji modaliteleri kullanılırken over folikül rezervini koruyacak şekilde
B
21
EndoAkademi Toplantıları IX 10.02.19 İstanbul
YAPILAN AKTİVİTELER
Endometriozis Bülten Nisan 2019 / Sayı IX
dikkatli olunması gerektiği hematoma yol açmadan fazla da koagüle etmeden dengenin tutturulmasının önemi anlatıldı. Gerektiğinde sütürasyon ya da kanama durdurucu tozların kullanılabileceği söylendi. En sık kanama alanının kist eksizyonu sırasında hilusta oluştuğu bu nedenle bu bölgeye dikkat edilmesi gerektiğine dikkat çekildi. Endometriozisin, artık intrauterin dönemlerden tetiklenen, ilk menarşla başlayıp, bundan 5-6 yıl sonra kliniği oturan, bu nedenle 16-18 yaşlarında gördüğümüz dismenorelerin çoğunun nedeni olması konusu üzerinde duruldu. Adölesanlardaki sıklığı ile ilgili net çalışma olmamakla beraber dismenoreli kızlarda %20 civarında görüldüğünü belirten çalışmalar olduğu söylendi. Aralık ayında yayınlanan ACOG 2018 adölesanlarda dismenore ve endometriozis guidelını üzerinde duruldu. Adölesanların da öncelikle medikal tedavi ile tedavi edilmesi gerektiği özellikle 16 yaşından itibaren sadece progestin içeren ya da kombine oral kontraseptiflerin seçilebilineceği ve fertilite isteğine kadar devam edilebileceği söylendi. Perimenapozal dönemde endometriomaların esas korkulan niteliğinin malignite riski olduğu ancak bunun da normalde %1.4 olan riski %2 e çıkardığı yani belirgin kist içeriğinde malignite kriteri olmaması halinde standart endometrioma tedavisinin uygulanabileceği belirtildi. Bu konuda yapılan yayınlardan bahsedildi. 2. oturumda Dr. Cem Çelik moderatörlüğünde Derin Endometriozis ve Adenomyozis hakkında konuşuldu. Dr. Ayşe Seyhan Adenomyozisin klinik tanısından bahsederken konuk konuşmacı Dr. George Pistofidis adenomyozisin medikal ve cerrahi yönetimini anlattı. Ardından Dr. Levent Şentürk Adenomyozisin neden olduğu menoraji ile başa çıkma yöntemlerinden bahsetti. Derin endometriozis ile ilgili Dr. George Pistofidis deneyimlerini ve operasyondaki unutulmaması gereken püf noktaları katılımcılarla paylaştı. Ardından Dr. Faruk Buyru inositolün PCOS hastalarındaki kullanım alanlarını belirten konuşması gerçekleştirdi. Adenomyozisin tanısının ultrason yardımı ile anamnez eşliğinde konulabileceği belirtildi. Ultrasonda belirli bulgular içerisinde; duvar kalınlıklarında asimetri, vaskülarizasyon artışı endometrial line’da asimetri ve aralıklı devamlılığın bozulmuş olması, soru işareti bulgusu gibi belirteçlerin sayılabileceği belirtildi. Histeroskopi yapılması halinde endometriyuma uzanan adenomyomların kistik kitleler ya da nodülarite ve punktuasyonlarla kendini gösterebileceği belirtildi. Adenomyozis ve sebep olduğu kanama fazlalığı ile başa çıkmada ilk seçenek olarak progestin tedavileri ve progestin içeren rahim içi araç kullanılabileceği, yanıtsızlık halinde GNRH analoglarını kemik kaybı riski de unutulmadan belirli aralıklarla tercih edinilebileceği, GnRH antagonistleri ve aromataz inhibitörlerinin henüz genel kabul görmüş bir kullanımı olmadığı anlatıldı. Medikal tedaviye yanıtsızlık halinde fertilitesini tamamlamış hastalarda histerektominin önerilebileceği ancak fertilite isteği olan ya da fertilite tedavilerine yanıt alınamamış adenomyom hastalarında rezeksiyonun da bir seçenek olduğu üzerinde duruldu. Rezeksiyonun laparoskopik ya da açık olarak yapılabileceği ve tecrübe gerektiren bir operasyon olduğu yapılırken endometriuma mümkünse girilmemesi gerektiği ya da hasarın minimumda tutulması gerektiği vurgulandı. Kapamanın flap kapama (double ya da triple) şeklinde yapılması gerektiği vurgulandı. Operasyon sonrası gebelikte uterin rüptür riskinin göz ardı edilmemesi ve hastanın bu konuda bilgilendirilmesi gerektiği söylendi. Operasyon sonrasında 3. Ayda histeroskopi ile kavite kontrolü sonrası gebeliğe müsaade edilmesi gerektiği belirtildi. Derin endometriozis tanısında günümüzde de vaginal muayene ve tuşenin halen en belirleyici ve değerli yöntem olduğu söylendi. TVUSG ile endometriotik nodüllerin artık ayırt edilebildiği deneyimli ultrason yapan hekimlerle MR kadar ayrıntılı görüntülere ulaşılabildiği belirtildi. Bunun dışında operasyon öncesinde kolonoskopi, sistoskopi ve MR görüntülenin hasta bazlı kararlar ile yapılması, hastanın süreçten haberdar edilerek gerekli onamlarının preop tamamlanmış olması ve ekibin haberdar edilmiş olması gerekliliği üzerinde duruldu. Oturumun son konuşmasında da myoinositolun PCOS tanılı hastalarda ovulasyonu kolaylaştırıcı etkisi ve gestasyonel diyabeti önleyici etki mekanizmaları ve bu konuda yapılan çalışmalar anlatıldı. Toplantının son oturumunda birbirinden değerli hocalarımız katılımcılarla deneyimledikleri ilginç vakaların operasyon video görüntülerini paylaştı. Dr. George Pistofidis modarotörlüğünde, ilk vakayı Dr. Yücel Karaman 3 kez ivf başarısızlığı olan, embriyoları PGD ile normal olarak saptanmış adenomyozis tanılı hastada double flap teknik ile gerçekleştirdiği adenomyomektomi operasyonunu paylaştı. Postoperatif Histeroskopi planlandığı ve post op takibine devam edildiği belirtildi. Ardından Dr. Ahmet Kale adenomyozis nedenli histerektomi planlanan ancak batına girildiğinde uterus ve overleri yoğun adezyonalar nedeniyle vizualize edilemeyen bir hastada histerektomi yapılabilmesi için pararektal ve para vezikal alanlara giriş tekniklerini ve başarılı bir şekilde üreterlerin mesanenin rektumun ekartasyonunu gösteren videosunu katılımcılarla paylaştı. Dr. Ercan Baştu dirençli pelvik ağrı ile başvuran hastada derin infiltratif endometriozis cerrahisi anlattı. Vajinal nodul eksizyonu, adezyolizis yapılan hastada stappler yardımıyla parsiyel rezeksiyon ileostomi açılmasından bahsetti. Ardından Dr. Bülent Urman, bilateral endometrioma ön tanısı ile opere edilip frozen section incelemesinde muhtemel borderline over tümöründen şüphelenilen ardından Per op oluşan termal rektum hasarının primer onarımının ardından gelişen rektovaginal fistülün yönetimini içeren video prezantasyonunu yaptı. Yaklaşık 200 kişinin katılımı ile gerçekleşen toplantımızın herkese faydalı olmuş olduğunu umar sonraki toplantılarda yeniden görüşmeyi dileriz.
22
Endometriozis Bülten Nisan 2019 / Sayı IX
23
Endometriozis Bülten Nisan 2019 / Sayı IX
24
Endometriozis Bülten Nisan 2019 / Sayı IX
Gençlerimize Endometriozis ve Üreme Sağlığı’nı anlatmak ve bu konuda farkındalık yaratmak adına birçok şehrimizde okullarımızı gezerek bilgilendirme toplantıları yapmaya devam ediyoruz. İstanbul’da Dr. Pınar Yalçın Bahat SEV Amerikan Kolejine, Ankara’da Dr. Eda Üreyen MEV ve TEMA Kolejlerine ve İzmir de Dr. Ümit İnceboz Özkanlar İlköğretim Okululu’na giderek yaklaşık 250 gence ve ailelerine bu konuda seminer düzenlediler. Endo Okulda projemize başvurmak için aşağıdaki link’teki formu doldurup yollamanız yeterlidir. https://www.endometriozisdernegi.org/dernekten-haber/endo-okulda-projesi
ENDO OKULDA SEV AMERİKAN KOLEJİ- ANKARA MEV KOLEJİ- İZMİR Özkanlar İlk Öğretim Okulu
25
Endometriozis Bülten Nisan 2019 / Sayı IX
11 Mart pazartesi akşamı, Mart Endometriozis Farkındalık Ayı kapsamında MSA Maslak'ta düzenlediğimiz EndoMutfak etkinliğimiz oldukça keyifli geçti. D r. Pınar Yalçın Bahat endometriozis hastalığında beslenmenin neden önemli olduğunu bizlere harika bir sunum ile özetledi. Ağrı kesici ve enflamasyon (doku iltihabı) azaltıcı özelliği olan besinlerin neler olduğu ile ilgili katılımcılarımızı bilgilendirdi. Tavsiye edilen diyet listesinden yola çıkarak hep birlikte mutfağa girdik ve ortaya harika tatlar ve görüntüler çıktı. Maslak Mutfak Sanatları Akademisine profesyonel yaklaşımları ve destekleri için çok teşekkür ediyoruz. Etkinliğimizde bizi yalnız bırakmayan ve birlikte mutfağa giren Dr. Yücel Karaman, Dr. Engin Oral ve Dr. Taner Usta’ya çok teşekkür ederiz. Endometriozis diyeti ile ilgili önerilerimize web sayfamız ulaşabilirsiniz. ⠀ ⠀ Birlikte hazırladığımız menümüz: Zencefilli brokoli çorbası, Akdeniz yeşillikleri salatası, Zerdeçallı sote mercimek Levrek fileto, nane gremolata ve karnabahar püresi ile⠀ ⠀ Chialı puding
‘’ENDOMART’’
11 MART 2019 İSTANBUL MUTFAK SANATLARI AKADEMİSİ (MSA)
26
Endometriozis Bülten Nisan 2019 / Sayı IX
27
Endometriozis Bülten Nisan 2019 / Sayı IX
Banu Çadırcı Hakkında Katıldığım uzmanlaşma programlarından birkaçı; 2015 Gary Kraftsow ile 500 saatlik Viniyoga™ Yoga Terapist programı 2013 Gary Kraftsow ile 500 saatlik Viniyoga™ Temelleri 2012 Leslie Kaminoff ile 72 saatlik online Yoga Anatomisi 2006 Zeynep Aksoy ile 200 saatlik Yogada Uzmanlaşma Düzenlediğim kurslar Stres için Yoga Terapi Anksiyete için Yoga Terapi Pelvis Sağlığı için Yoga Terapi Fibromiyalji ile Kaliteli Yaşam Çakralar Işıltılı Kalp 17 Mart Pazar günü Yoga Terapist Banu Çadırcı ile Yoga ve Meditasyon Etkinliğimizi Cihangir Sports Club’da gerçekleştirdik. Banu Hanım katılımcılarımıza ağrı yaşadığımız durumlarda bedenimizi nasıl gevşetebileceğimize dair önemli ipuçları verdi. Nefes ile hareket etmenin önemini vurguladı. Ayrıca evde yapılabilecek pratikleri gösterdi. Dr. Taner Usta ve Dr. Fitnat Topbaş Selçuki’nin organize edip katıldıkları etkinliğimize değerli desteğinden ötürü Sayın Banu Çadırcı ’ya çok teşekkür ederiz.
17 Mart 2019 İstanbul YOGA
28
Endometriozis Bülten Nisan 2019 / Sayı IX
23 Mart cumartesi günü derneğimizin genç ekibinde yer alan Dr. Eda Üreyen, Dr. Aytaç Tohma ve Dr. Nilüfer Akgün’ün de katılımı ile Ankara'da Eymir Gölü'nde Endometriozis hastalığına dikkat çekmek için yürüyüş gerçekleştirdik.
ANKARA EYMİR GÖLÜ YÜRÜYÜŞ 23.3.19
29
Endometriozis Bülten Nisan 2019 / Sayı IX
Derneğimiz Genç Grubunda bulunan Dr. Onur Topçu öncülüğünde Ankara Zekai Tahir Burak EAH’de Endometriozis Farkındalık Toplantısı düzenlendi. Hekimlerimiz hastalık hakkında bilgi verirken, hastalarımızda yaşadıklarını paylaştılar. Dr. Yaprak Üstün’e toplantımıza verdiği destek için çok teşekkür ederiz.
ANKARA 20.03.19 Ankara Zekai Tahir Burak EAH ENDOMART ETKINLIGI
30
Endometriozis Bülten Nisan 2019 / Sayı IX
24 Mart pazar günü İzmir Fuar Kültürpark da düzenlediğimiz yoga etkinliği oldukça keyifli geçti. Yoga eğitmeni Betül Acar Duyar, ağrılı geçen periyodlar için önerilerde bulundu. Yönetim Kurulu Üyemiz Dr. Ümit İnceboz ve Dernek sekreterimiz Aylin İleri nin katıldığı etkinliğimiz sonrası, kahvaltı sırasında dernek genç ekibimizde yer alan Dr. Çağdaş Şahin soruları yanıtladı. BETUL ACAR DUYAR Hakkında 1967 İstanbul doğumlu A.Betül Acar Duyar, 2010 yılında Kuşadası’nda kurulan Anka Yoga stüdyosunun kurucu ortağıdır. Kuruluşundan bu yana aynı merkezde tam zamanlı yoga eğitmenliği yapmaktadır. Hata yoga, hamile ve sağlık yogası alanlarında ders vermekte ve öğrenci yetiştirmektedir. Aldığı eğitimler; Monica Münzinger’den 350 saatlik temel yoga eğimini aldıktan sonra, 350 saat sağlık yogası asistanlığı yapmıştır. 200 saat temel yoga eğitimi, Cihangir yogadan hamilelik yogası eğitimi almıştır.
24 MART 2019 İZMİR’DE YOGA
31
Endometriozis Bülten Nisan 2019 / Sayı IX
25 Mart pazartesi günü Ankara’da Cebeci ve Hacettepe Üniversitesi İşletme Fakültesi kampüsünde endometriozis standı kurarak gençlerimizi endometriozis konusunda bilgilendirmeye devam ettik. Dr. Onur Topçu ve severek bizimle el ele veren üniversite öğrencilerimize çok teşekkür ederiz. 27 Mart çarşamba günü Ankara üniversitesi Cebeci kampüsü endometriyozis gönüllülerine kapılarını açtı. Ankara havasının bize iltimas geçtiği güzel bir sabahta sanat evi önünde toplaşarak bando eşliğinde yaptığımız farkındalık yürüyüşünün ardından programımız bilgilendirme toplantısı ile devam etti. Programa katılan tüm öğrencilerimize ve bu konuda ciddi desteklerini gördüğümüz Sn. Dr. Yaprak Üstün, Dr. Onur Topçu ve Dr. Deniz Sezgin’e teşekkür ediyoruz.
ANKARA 25.3.19-27.3.19 Ankara Üniversitesi Cebeci Kampüsü ve Hacettepe Üniversitesi İşletme Kulübü
32
Endometriozis Bülten Nisan 2019 / Sayı IX
33
Endometriozis Bülten Nisan 2019 / Sayı IX
28 Mart perşembe günü saat 11.00 de endometriozis hastalığını konuşmak ve soruları yanıtlamak için Dr. Aytaç Tohma öncülüğünde Başkent Üniversitesi İletişim Fakültesindeydik. Sunum sonrası, 5.dönem tıp fakültesi öğrencileriyle birlikte tüm kampüsü gezdik, bir kaç bölümün dersini ziyaret ettik, endometriozis hastalığı ile ilgili farkındalık yaratmaya çalıştık. Bu güzel çalışmada emeği geçen herkese teşekkür ediyoruz.
BAŞKENT ÜNİVERSİTESİ İLETİŞİM FAKÜLTESİ 28.03.2019
34
Endometriozis Bülten Nisan 2019 / Sayı IX
30 Mart cumartesi günü Samsun’ da Dr. Seher Sarı önderliğinde Endometriozis’e dikkat çekmek için hastalarımız ile birlikte pedal çevirdik. Renkli karelerin yansıdığı etkinliğimiz halkımız tarafından büyük ilgi gördü.
30.03.2019 SAMSUN
Derneğimiz kurucu başkanı ve aynı zamanda Avrupa Endometriozis Derneği (EEL) başkanı Prof. Dr. Engin ORAL, Dünya Endometriozis Derneği Elçileri ( WES AMBASSADORS) arasına katıldı. Derneğimiz adına bu gurur verici haberi paylaşmaktan onur duyuyoruz.
WES AMBASSADOR ( PROF. DR. ENGİN ORAL )
C
ENDOMETRİOZİS DÜNYASINDAN HABERLER
35
Endometriozis Bülten Nisan 2019 / Sayı IX
EEL
5. Avrupa Endometriozis Kongresi bu yıl Prag da yapılacak olup ayrıntılar yakında ilan edilecektir. https://www.eec2019.com/
SEUD 2019
Bu yıl Kanada Montreal de yapılacak olan kongre ayrıntılarına aşağıdaki linkten ulaşabilirsiniz. http://seud.org/scientific-program-2019/
36
Endometriozis Bülten Nisan 2019 / Sayı IX
ESHRE CAMPUS 2019
Eshre Campus kapsamında Almanya’nın Münster şehrinde yapılacak olan Derin Endometriozis konulu ayrıntılı çalıştay bilgilerine aşağıdaki linkten ulaşabilirsiniz. https://www.eshre.eu/Education/Calendar-Campus-events/Deep-endometriosis/Programme
ASYA ENDOMETRİOZİS KONGRESİ
Ağustos ayında Tayland da yapılacak olan 8. Asya Endometriozis Kongre ayrıntılarına link ten ulaşabilirsiniz. https://www.ace2019thailand.com/
WES 2020
Dünya Endometriozis Kongresi ile ilgili daha fazla bilgiye ulaşmak için http://endometriosis.ca/world-congress/wce2020/#2
37
Dr. Shaheen Khazali ile Röportaj Kısa özgeçmiş Shaheen Khazali, tüm Dünya tarafından kabul görmüş ileri düzey endometriozis cerrahisi uzmanıdır. İngiltere'deki üçüncü en işlek endometriozis merkezi olan, British Society for Gynaecological Endoscopy (BSGE) tarafından akredite, Surrey’deki Ashford ve St Peter Hastaneleri NHS Vakfı Vakfı'nda kurulmuş CEMIG'in (Endometriozis Merkezi ve Minimal İnvaziv Jinekoloji Merkezi) kurucu ortağı ve yöneticisidir. Düzenli olarak İran'a seyahat edip burada endometriozis cerrahisi eğitimleri vermektedir. Uzmanlık eğitimine Oxford'daki John Radcliff Hospital'de başlamış sonrasında temel eğitimini Londra ve Cambridge'de tamamlamıştır Gelişmiş Jinekolojik Endoskopi alanında yüksek lisansını şu anda öğretim üyesi olduğu Sürreye Üniversitesi'nden almıştır. Merhaba Dr. Khazali, ben Endometriozis&Adenomyozis Derneğinden Dr. Bahar Yüksel Özgör. Öncelikle davetimizi tüm kibarlığınızla kabul ettiğiniz için teşekkür ederim. Bize biraz kendinizden ve endometriozis pratiğinizden bahsedebilir misiniz? Ben de jinekolog ve obstetrisyenim ancak şu anda İngiltere’de Surrey’de sadece endometriosiz hastaları üzerine çalışıyor ve aralıklı olarak Tahran’da endometriozis cerrahisi eğitimleri vermeye gidiyorum Neden endometriozisi seçtiniz? Aslında çok enteresan bir soru. Sanırım asistanlığım sırasında gördüğüm ilginç endometriozis vakaları tarafından büyülendim. Gerçekten Cambridge’te çok iyi endometriozis cerrahlarını izleme şansı buldum ve bu şekilde enfekte oldum. Asistanlığımın 1. yılında laparoskopik cerrah olmalıyım fikri oluştu ve devam ettikçe bunu endometriozis ile yapmalıyım diye karar verdim. Bundan sonrası bencil kısmi aslında, yaparken en çok eğlendiğin işi yapmalısın. İşe zevkle gittiğin şeyi bulup üzerine gitmelisin. Her günün birbirinin aynı olması bazı cerrahlar için en güzeli, en güveniliri olabilir ama ben galiba sınırları zorlamayı seviyorum. Tabi bu da bir bedel ile geliyor başa çıkman gereken komplikasyonlar bitmeyen operasyonlar. Peki, sizce en zorlayıcı kısmı neresi? Hastaya tanı koymak mı, yönetmek mi, hasta psikolojisi ile uğraşmak yoksa operasyonun zorluğu mu? Operasyonun zorluğu diyemem belki 3.sıradaki en zor bölüm denebilir. Bence en zor kısmı karar vermek. Çünkü hastalıkla ilgili anlayamadığımız çok şey var ve hepsini bir araya koyup hastayla oturup ne yapacağımıza karar vermek en zor olanı sanırım. Her hasta bir bulmaca gibi, farklı istekleri var bunu çözebilmek en zoru. Bir diğeri, gözle görebildiğin bir endo olmadığı zaman kronik pelvik ağrı ile başa çıkmak. Ağrı var ve cerrahi olarak çıkartırsam rahatlatırım diyebileceğin bir şey yok. O hastaların yönetimi sanırım 2. Sırayı alabilir zorluk açısından. Ve tabi ki 3.olarak da cerrahi ve onun sizde bıraktığı bel sırt ağrıları gibi etkilerle başa çıkabilmek� Günlük pratiğinizde adölesan endometriozis hastalarını nasıl yönetiyorsunuz? Çok farklı tedavi etmiyorsun aslında. Pelvik ağrıyı adölesanlarda da benzer şekilde yaklaşıp hastayı dinliyorsun ve hayatı üzerindeki etkisini sorguluyorsun genç hastalardaki farkı, bu etkinin bazen daha dramatik olması. Çünkü okullarını etkiliyor, gidebilecekleri üniversiteyi, meslek seçimlerini etkileyebiliyor ve tüm hayati değişiyor. Ve tabi ki 16 yaşında bilateral endosu olan hastayı opere edip over rezervini azaltmak istemiyorsun ama sorunun cevabı olarak diyebileceğim şey adölesanlara da ayni mantık ve prensiple yaklaştığımdır. Son olarak ENZIAN sınıflaması ile ilgili ne düşünüyorsunuz? Günlük pratikte kullanıyor musunuz? Katkılarınız ne olur? Bu konuda hafif çıkar çatışmam var diyebilirim. Çünkü benim de geliştirmekte olduğum benzer bir sınıflamam var. Kanser sınıflaması gibi bir sınıflama olduğunu söyleyebilirim. Bu konuda yaptığım araştırmalarda endometriozisin ne kadar zeki olduğunu hafife aldığımızı fark ettim. Burada demek istediğim, sınıflamaları yaparken hastalığın yoğunluğu ile ağırlığını paralel sayıp çok lezyon= ileri evre diyoruz ama endometriyozis bu oyunu oynamıyor. Bence iyi bir sınıflama hastalığı sanki bir resim çizer gibi tanımlamaya odaklanmalı. ENZIAN da bu şekilde kafamızda bir resim ortaya koyabildiği için başarılı diye düşünüyorum. Alıştıktan sonra kullanması kolay ancak